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Combinaciones PARPi en el cáncer de próstata
Mis consideraciones sobre la expansión del papel de los inhibidores PARP en el cáncer de próstata con terapia de combinación
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Los hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) cuyo cáncer se ha vuelto resistente a la terapia endocrina o a los taxanos no disponen de tratamientos que puedan mejorar su pronóstico ni de terapias curativas. Se necesitan urgentemente más avances en el tratamiento de esta población.

Aproximadamente entre el 20 % y el 30 % de todos los cánceres de próstata avanzados presentan defectos en las vías de reparación del ADN, y algunos de estos defectos afectan a genes que se sabe que sensibilizan los tumores a los inhibidores de PARP. Las alteraciones en BRCA2 son la alteración genómica de reparación del ADN más común en el cáncer de próstata, y ocurren en aproximadamente el 10 % de los pacientes. Es importante señalar que proporciones significativas de estos cánceres tienen alteraciones de la línea germinal que obligan a realizar pruebas en cascada a los miembros de la familia. Los inhibidores de PARP han demostrado su actividad antitumoral en el cáncer de próstata con defectos de reparación del ADN. Los cánceres de próstata con alteraciones en BRCA son el subconjunto molecular que más se beneficia de los inhibidores de PARP, aunque disponemos de pruebas del beneficio en cánceres de próstata con otros tipos de defectos de reparación del ADN.

Los inhibidores de PARP han sido aprobados como tratamiento de agente único tanto en Europa como en Estados Unidos para tratar el CPRCm. En Europa, olaparib está aprobado sobre la base del ensayo de Fase III PROfound como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer mCRPC y mutaciones en BRCA1/2 (línea germinal y/o somática) que han progresado tras una terapia anterior que incluía un nuevo agente hormonal. En Estados Unidos, olaparib y rucaparib están aprobados con indicaciones diferentes. Olaparib está autorizado en los Estados Unidos para los pacientes con CPRCm con gen de reparación por recombinación homóloga (HRR) en la línea germinal o somática deletéreo o que se sospeche que es deletéreo /que hayan progresado tras un tratamiento previo con enzalutamida o abiraterona. La indicación incluye mutaciones en 14 genes HRR. La aprobación acelerada de rucaparib en los Estados Unidos es para los pacientes con CPRCm asociado a la mutación deletérea BRCA (línea germinal y/o somática) – que han sido tratados con una terapia dirigida al receptor de andrógenos (RA) – y una terapia basada en taxanos. La aprobación se basa en un ensayo de Fase II no aleatorizado centrado en la población de pacientes con mutación BRCA (TRITON2). Existen otros inhibidores de PARP prometedores que muestran una actividad antitumoral similar en el cáncer de próstata, concretamente el talazoparib y el niraparib. Además, se están evaluando en ensayos clínicos numerosas estrategias de combinación con inhibidores de PARP, muchas de ellas en poblaciones de pacientes no seleccionadas, con el potencial de ampliar la utilidad de los inhibidores de PARP en el cáncer de próstata.

Inhibidores de PARP más terapias dirigidas al receptor de andrógenos

Cuando se combinan terapias, hay que tener en cuenta los perfiles de toxicidad. La principal toxicidad de los inhibidores de PARP es la anemia y, en menor medida, la neutropenia y la trombocitopenia. Esto significa que los inhibidores de PARP pueden combinarse de forma segura con fármacos que no afectan a los índices hematológicos, lo cual incluye agentes endocrinos como la enzalutamida y la abiraterona, además de la inmunoterapia.

Las pruebas de este enfoque proceden de un ensayo de Fase II a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de olaparib y abiraterona/prednisona frente a abiraterona/prednisona solos en pacientes con CPRCm después de docetaxel y sin terapia hormonal de segunda generación previa (N = 142). El criterio de valoración primario de la SLP radiográfica, basado en los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos y en los criterios del Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata 2, fue de 13,8meses con olaparib más abiraterona y 8,2meses para el placebo y la abiraterona. Este ensayo no tenía poder estadístico para la SG y no se observaron diferencias en la SG entre los brazos. No hubo selección genómica molecular en este ensayo, lo cual creo que habría sido clave para ver una diferencia de supervivencia. Cabe destacar que los datos de este ensayo sugieren un aumento significativo de los infartos de miocardio en el brazo de la combinación, 4 frente a 0 para el brazo de control, lo que debe ser evaluado más a fondo.

¿En qué se basa la combinación de inhibidores de PARP con estos fármacos dirigidos a la vía del RA– como la abiraterona y la enzalutamida? Un argumento es que se ha demostrado que la inhibición de PARP tiene cierto impacto en la señalización del RA, lo que afecta a los cambios transcripcionales inducidos por el RA, que pueden aumentar el beneficio que ofrece la abiraterona. En mi opinión, los datos indicarían que el impacto de los inhibidores de PARP en los tumores que no tienen un defecto de reparación del ADN no se traduce en la muerte del tumor, sino más bien en un efecto citostático. Otra hipótesis que puede apoyar la búsqueda de estas combinaciones es que la inhibición de PARP puede afectar a los subclones que causan resistencia a la abiraterona y la enzalutamida. Tenemos pruebas irrefutables en múltiples cánceres de que la terapia combinada podría ser superior al tratamiento con un solo agente. Tal vez al combinar agentes dirigidos a la – vía del RA con la inhibición de PARP, la combinación pueda ser superior al agente único para erradicar los subclones resistentes a estos agentes hormonales de nueva generación como la abiraterona y la enzalutamida.

Existen numerosos ensayos de Fase III de diseño similar que exploran combinaciones de inhibición de PARP más terapia dirigida a la vía del RA como tratamiento de primera línea en el CPRCm. Los ensayos TALAPRO2 (NCT03395197) y CASPAR (NCT04455750) combinan enzalutamida con talazoparib o rucaparib, respectivamente. Otros dos ensayos, PROpel (NCT03732820) y MAGNITUDE (NCT03748641) combinan olaparib o niraparib con abiraterona/prednisona, respectivamente. Creo que es muy importante que la comunidad entienda que estos ensayos no están reclutando a poblaciones seleccionadas, excepto MAGNITUDE, que sí tiene una cohorte de pacientes con mutaciones HRR. Sin embargo, cada ensayo está realizando análisis de biomarcadores para poder analizar subgrupos de pacientes con tumores defectuosos en la reparación del ADN. El criterio de valoración principal de estos ensayos es la SLP radiográfica, mientras que CASPAR tiene como criterio de valoración coprimario la SG. Creo que sería conveniente que estos ensayos buscaran la selección de pacientes, en particular la selección de pacientes cuyos tumores ya tienen un defecto de reparación del ADN en un subclon o un clon troncal importante. Creo que la mejora en la SG, que es un criterio de valoración secundario clave, y lo que a todos nos gustaría ver, puede verse afectada por la falta de selección en estos ensayos.

Estrategias Adicionales de Combinación de Inhibidores de PARP

Debo señalar que también tenemos pruebas de que un pequeño número de cánceres de próstata, aproximadamente entre el 3 % y el 5 %, presentan defectos de reparación de emparejamientos erróneos, y estos tumores, así como los cánceres de próstata con alteración–bialélica CDK12, pueden responder de forma bastante notable y espectacular a la inmunoterapia. La inhibición de PARP merece estudios de combinación con la inmunoterapia, basándose en el hecho de que hay pruebas, en particular para otros cánceres como el de ovario y el de mama, de que la inhibición de PARP puede dar lugar a la liberación de ADN citosólico y a la activación de la vía STING, lo cual podría sensibilizar a estos tumores a la inmunoterapia. Existen importantes razones biológicas para combinar la inmunoterapia dirigida a PD-1/PD-L1 con la inhibición de PARP, y hay ensayos de Fase III de fármacos dirigidos a anti –PD-1/PD-L– con inhibición de PARP en curso.

También resulta útil combinar los taxanos con la inhibición de PARP. Si pensamos en el cáncer de ovario, que tiene una frecuencia muy alta de alteraciones del BRCA, contamos con datos que demuestran que el platino y los taxanos son superiores a los taxanos solos. Nosotros argumentamos, como muchos otros han hecho, que los inhibidores de PARP o el platino merecen ser combinados con taxanos como el docetaxel o el cabazitaxel, particularmente para los tumores con alteraciones troncales, clonales o subclonales que afectan a los genes de reparación del ADN y que sensibilizan a la PARP o al platino. Apoyo firmemente la búsqueda de combinaciones basadas en taxanos con la inhibición de PARP, que es obviamente la otra opción de tratamiento sistémico principal que está aprobada hoy en día para el cáncer de próstata avanzado.

Espero que, en un futuro no muy lejano, podamos contar con terapias con radioinmunonucleidos del antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) como estrategia terapéutica. También imagino que la inhibición de PARP puede tener sentido en combinación con aquellos fármacos dirigidos a la PSMA que provocan roturas de doble cadena de ADN, ya que la PSMA puede potenciar la inducción de ese daño en el ADN y la generación de roturas de doble cadena y, por tanto, la muerte de las células tumorales.

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