Principaux points à retenir

• Les premiers essais du pirtobrutinib pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique et du lymphome à cellules du manteau ont démontré son efficacité chez les patients prétraités, y compris ceux qui avaient déjà reçu des inhibiteurs de BTK.
• Les études en cours visent à déterminer le doublet thérapeutique optimal à base de venetoclax pour le traitement de première intention de la leucémie lymphoïde chronique dans une large population de patients et linhibiteur BTK optimal pour les patients prétraités atteints du lymphome à cellules du manteau et nayant jamais reçu dinhibiteur BTK.

Le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et du lymphome à cellules du manteau (LCM) est en constante évolution. Dans ce commentaire, Matthew S. Davids, MD, MMSc, et Julie M. Vose, MD, MBA, discutent de certaines études sur les inhibiteurs de BTK présentées lors de la Pan Pacific Lymphoma Conference de 2022 et de leur impact potentiel sur la norme actuelle de soins dans ces hémopathies malignes.

LLC : BRUIN

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Le pirtobrutinib est un inhibiteur de BTK hautement spécifique et non covalent, ce qui est différent des inhibiteurs de BTK covalents de première génération actuellement autorisés. Les phases I/II de létude BRUIN ont évalué le pirtobrutinib (anciennement appelé LOXO-305) chez des patients atteints de LLC/lymphome lymphocytaire à petites cellules (SLL) ou de lymphome non hodgkinien à cellules B après traitement par au moins deux thérapies antérieures, dont une avec un inhibiteur de BTK. Sur les 618 patients inclus dans l’étude, 261 patients atteints de LLC ont été évalués. Le groupe était représentatif de patients atteints de LLC précédemment traités, avec un âge médian de 69 ans. Tous les patients avaient déjà reçu un inhibiteur de BTK et 20 % des patients avaient déjà reçu un inhibiteur de BTK et le venetoclax, un inhibiteur de BCL2, ce qui constitue la population des patients doublement réfractaires. Enfin, il sagissait dune population également enrichie en marqueurs de maladies génétiques à haut risque, comme la mutation del(17p) ou TP53, qui a été observée chez plus dun tiers des patients.

Une réponse très impressionnante a été observée dans cette étude, avec un taux de réponse global (TRG) de 68 %. Cest remarquable si lon considère quil nexiste pas vraiment dapproche standard de soins pour ces patients. Un impressionnant graphique en cascade a également été présenté, mettant en évidence le fait que les patients - quils aient arrêté leur précédent inhibiteur de BTK en raison dune progression ou dune toxicité - ont répondu de la même manière au pirtobrutinib. La réponse a été observée dans différents groupes à risque, y compris chez les patients présentant la mutation classique de résistance aux inhibiteurs de BTK, BTK C481S. Il est particulièrement intéressant de constater que ces patients ont répondu aussi bien au pirtobrutinib que les autres. Ce médicament a vraiment du potentiel dans les deux groupes de patients.

Enfin, le profil de sécurité du pirtobrutinib semble très bon, et chez les patients atteints de LLC, ce médicament a été bien toléré. Nous avons observé certaines des toxicités typiques liées aux inhibiteurs de BTK, telles que des ecchymoses, bien que généralement de faible grade, avec de très faibles taux de saignements plus importants et une incidence de fond de fibrillation auriculaire et dhypertension. Il ny a pas eu de toxicité limitant la dose. Comme ils nont pas atteint la dose maximale tolérée, la dose de 200 mg a été choisie pour lavenir. Je pense que cest passionnant, alors que nous pensons à lorientation du domaine de la LLC récidivante, de savoir que des études de phase III sont maintenant lancées avec le pirtobrutinib par rapport aux normes de soins. On peut espérer que cela conduira à une autorisation de la FDA pour le pirtobrutinib dans la LLC récidivante/réfractaire.

Julie M. Vose, MD, MBA :
Le profil de toxicité semble bon pour le pirtobrutinib. En supposant que les futurs essais de phase III donnent des résultats similaires et, en outre, quils démontrent la capacité de surmonter certains problèmes de résistance, où pensez-vous que le pirtobrutinib se situera à lavenir en tant que thérapie pour nos patients atteints de LLC ?

Matthew S. Davids, MD, MMSc 
Cest une question cruciale, et ils lancent également des essais denregistrement pour le pirtobrutinib pour le traitement de première intention. Ces études, heureusement, seront longues, car les patients atteints de LLC se portent généralement bien pendant une longue période. Je pense quil va être difficile de supplanter les inhibiteurs covalents de BTK. Nous savons certainement, à lheure actuelle, que la séquence consistant à commencer par un inhibiteur covalent de BTK, puis à passer au pirtobrutinib est efficace, mais il faudra plusieurs années pour connaître les résultats dun traitement dans lordre inverse, où nous commençons par le pirtobrutinib et devons ensuite savoir si les inhibiteurs covalents de BTK peuvent être efficaces par la suite. Daprès les premiers rapports, il semble quun schéma différent de mutations de résistance apparaisse avec les inhibiteurs non covalents, et la question de savoir si les inhibiteurs covalents de BTK peuvent surmonter ce problème reste ouverte. Mais, pour répondre à votre question, étant donné que le profil de toxicité du pirtobrutinib semble très bon, si lexpérience de phase III se confirme, cette molécule pourrait être la meilleure de sa catégorie et être utilisée pour le traitement de première intention sur la base de son profil de sécurité et defficacité.

LLC : SEQUOIA

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
SEQUOIA est une étude de phase III sur le zanubrutinib, un autre inhibiteur covalent de BTK qui nest pas encore autorisé pour le traitement de la LLC. Létude SEQUOIA comprenait plusieurs cohortes, mais celle qui, je pense, a eu le plus dimpact est la cohorte 1, la cohorte denregistrement où les patients ont été randomisés pour recevoir du zanubrutinib en continu ou un traitement standard de 6 mois de bendamustine et de rituximab. Il sagissait dune population de patients atteints de LLC plus âgés, avec un âge médian denviron 70 ans et divers marqueurs de risque. Cette cohorte excluait les patients à haut risque présentant un del(17p).

À 24 mois, les données semblent très bonnes pour le zanubrutinib. Il sagit dune étude relativement précoce pour une étude sur la LLC pour le traitement de première intention. Néanmoins, à 24 mois, le taux de survie sans progression (SSP) était de 85 % avec le zanubrutinib, contre environ 70 % avec la combinaison bendamustine/rituximab (BR). Ce bénéfice a été observé dans différents groupes à risque basés sur la génétique et diverses caractéristiques cliniques. Le seul groupe qui na pas connu damélioration significative du SSP est celui des patients atteints de LLC accompagnée dun IGHV muté, pour lesquels le zanubrutinib présente un avantage numérique, mais pas encore statistiquement significatif. Il faut sy attendre avec un suivi de courte durée, et ces patients peuvent sen sortir avec le BR.

Le profil de sécurité du zanubrutinib continue dêtre très bon, avec très peu de patients devant interrompre le traitement en raison dune toxicité, mais il existe certains risques liés à la neutropénie et à lhypertension avec le zanubrutinib. Si lon examine les données sur les effets indésirables, dans une comparaison randomisée du zanubrutinib et du BR, le fait le plus frappant est que les taux de fibrillation auriculaire étaient équivalents entre les 2 bras, de lordre denviron 3 %. Cela na pas été observé avec les autres inhibiteurs de BTK, notamment librutinib ou lacalabrutinib, pour lesquels nous observons généralement un taux plus élevé de fibrillation auriculaire dans ces comparaisons randomisées avec la chimio-immunothérapie. Encore une fois, il sagit dun court suivi, et il sera intéressant de voir si des différences apparaissent avec le temps, mais cest très encourageant du point de vue de la sécurité.

Je pense quune question qui se posera est la suivante : comment allons-nous utiliser le zanubrutinib dans la LLC une fois quil aura été approuvé par la FDA ? Nous disposerons de trois excellentes options pour le traitement de première intention - lacalabrutinib, librutinib et le zanubrutinib - et ce seront également des options pour les rechutes. Lessentiel est quil est bon pour les patients davoir le choix. Tous ces médicaments ont des profils deffets indésirables quelque peu différents, et nous les utiliserons probablement tous les trois dans la pratique clinique.

Julie M. Vose, MD, MBA :
Oui, cest un bon point. Dans quel profil de patient particulier auriez-vous tendance à vous détourner de librutinib pour vous tourner vers certains de ces nouveaux inhibiteurs de BTK ?

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
pour ma part, jévite librutinib chez les patients plus âgés, en particulier ceux qui présentent des comorbidités cardiovasculaires, parce que nous disposons de données de phase III comparant lacalabrutinib à librutinib et le zanubrutinib à librutinib, et que les conclusions de ces études montrent que la nouvelle génération dinhibiteurs covalents de BTK est mieux tolérée, en particulier chez les patients présentant des comorbidités cardiovasculaires. Je pense quil y a encore des patients jeunes et en forme qui peuvent bien tolérer librutinib. De plus, il sagit dun traitement à prise unique quotidienne, et il y a une très longue expérience avec ce médicament, donc il y a une opportunité pour ces patients. Pour la décision entre lacalabrutinib et le zanubrutinib, nous avons des patients, par exemple, qui souffrent de maux de tête. Il sagit dun risque connu avec lacalabrutinib, donc il pourrait sagir dun patient pour lequel vous donneriez la priorité au zanubrutinib. Certains patients peuvent avoir des problèmes dhypertension (il semble que les taux soient un peu plus élevés avec le zanubrutinib), nous pourrions donc mettre ce patient sous acalabrutinib. Diverses autres nuances entre ces médicaments pourraient nous pousser dans un sens ou dans lautre.

Julie M. Vose, MD, MBA :
Oui, absolument. Je pense que lautre point à soulever est que lhypertension avec librutinib survient parfois très tard, et quil faut continuer à suivre les patients avec attention. Jai vu lhypertension survenir des années plus tard, elle peut vous surprendre, il faut donc faire attention à cela. Cest donc une autre population de patients pour laquelle on pourrait considérer changer dinhibiteur de BTK.

Note de léditeur : un outil interactif en ligne contenant des conseils sur la gestion des effets indésirables associés aux inhibiteurs de BTK dans les hémopathies malignes est disponible ici.

LLC : MAJIC

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Enfin, je tiens à mentionner lessai MAJIC, qui tente de répondre à la question suivante : quel est le doublet optimal à base de venetoclax pour le traitement de première intention de la LLC, tous patients confondus, tous âges confondus et tous groupes de risque génétique confondus ? Cet essai na pas encore été activé, mais il sagit dune comparaison entre le bras de comparaison standard composé de venetoclax et dobinutuzumab et une combinaison dacalabrutinib et de venetoclax. Il sagit dune étude de non-infériorité dont le critère principal est la SSP à 3 ans.

Lune des particularités de cette étude est que les deux bras ont une durée de traitement guidée par la maladie résiduelle minimale (MRM). En règle générale, le schéma thérapeutique approuvé pour le venetoclax plus obinutuzumab est de 1 an pour tous les patients, quel que soit leur statut MRM à la fin de cette année. Pour rendre cette comparaison plus équitable, les deux bras permettent une mesure de la MRM à la fin dun an de venetoclax. Les patients dont la MRM est indétectable arrêteraient le traitement, et ceux dont la MRM est encore détectable recevraient une deuxième année de venetoclax. Il est important de noter quà lheure où lon soriente vers des traitements plus limités dans le temps pour la LLC, tous les patients de létude MAJIC arrêteront le traitement après 2 ans de traitement à base de venetoclax, quel que soit leur statut MRM à ce moment-là.

Un autre aspect unique de cette étude est que nous utilisons lapproche clonoSEQ basée sur le séquençage de nouvelle génération pour nos tests de MRM. Cela nous permet de descendre à un niveau de détection de 10^-5 de manière constante plutôt que de 10^-4 par cytométrie de flux, qui a traditionnellement été utilisée dans les essais. Lespoir est que cela permettra une stratification plus précise du risque et lidentification des patients qui peuvent interrompre le traitement en toute sécurité et bénéficier dune longue SSP.

Tout patient atteint de LLC nécessitant un traitement de première intention et candidat au venetoclax devrait être éligible pour cette étude. En cas de dysfonctionnement rénal important, ces patients peuvent ne pas être de bons candidats. Mais les critères dadmissibilité de cet essai sont larges et nous prévoyons que le recrutement se fera relativement rapidement.

Au fil du temps, nous verrons si des différences apparaissent. Une autre question clé à laquelle cette étude contribuera à répondre est la suivante : vaut-il la peine dutiliser linhibiteur de BTK dès le début, ou vaut-il mieux le garder pour plus tard ?

Note de léditeur : un outil interactif en ligne est disponible, avec des conseils sur le choix du traitement de la LLC, et peut être consulté ici.

Julie M. Vose, MD, MBA :
Oui, je pense que lutilisation du test clonoSEQ est un point de discussion très important. Je ne suis pas sûr quil soit très utilisé actuellement dans la communauté, même sil a été utilisé dans les premiers essais sur le venetoclax, mais trouvez-vous difficile dutiliser le test clonoSEQ ?

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Nous avons trouvé quil était très facile à envoyer et nous lavons fait principalement à des fins pronostiques chez nos patients recevant des régimes à base de venetoclax, en particulier venetoclax/obinutuzumab pour le traitement de première intention. Vous avez raison de dire quil nest pas très répandu pour linstant, surtout en dehors des centres médicaux universitaires. Je pense que cest logique car, jusquà présent, nous navons pas vraiment démontré les avantages pour les patients dun traitement guidé par la MRM, du moins dune manière définitive dans la LLC. Cest pourquoi cet aspect est intégré à lessai MAJIC, afin dessayer de générer un grand ensemble de données pour montrer quil est possible dobtenir de longues rémissions après une stratégie darrêt du traitement guidée par la MRM. Ce nest quune des nombreuses études différentes qui se penchent actuellement sur cette question dans la LLC, y compris certaines études comparant le traitement guidé par la MRM à un traitement à durée fixe. Espérons quau cours des prochaines années, nous accumulerons suffisamment de données pour que la MRM ait un impact important sur la durée du traitement chez les patients atteints de LLC. Mais je pense que la charge de la preuve nous incombe, en tant quinvestigateurs cliniques, de démontrer son utilité avant quelle ne soit largement adoptée.

LCM : BRUIN

Julie M. Vose, MD, MBA :
Pour en revenir à la LCM, je vais revenir sur létude de phase I/II BRUIN sur le pirtobrutinib, qui avait une composante de cellules du manteau et qui comprenait 134 brevets, un nombre plutôt important. Lâge moyen était de 70 ans, ce qui est assez courant chez les patients atteints de LCM. La plupart des patients présentaient un LCM classique, avec une histologie blastoïde ou pléomorphe chez environ 20 % des patients. Les patients étaient assez lourdement prétraités, avec une médiane de 3 traitements systémiques antérieurs ; 90 % dentre eux avaient déjà reçu des inhibiteurs de BTK, presque tous avaient déjà reçu un traitement anti-CD20, environ un quart avaient déjà subi une transplantation et certains avaient reçu une thérapie par cellules T CAR.

Tout comme dans la LLC, les réponses étaient très importantes et très intéressantes dans cette population lourdement prétraitée. Le TRG était de 51 %, et 25 % des patients ont eu une rémission complète, ce qui, là encore, serait très difficile dans cette population lourdement prétraitée. Lefficacité chez les patients nayant jamais reçu dinhibiteur de BTK était assez élevée, avec un TRG de 82 %. Le suivi médian était denviron 8 mois, et les réponses étaient continues chez 60 % des patients. Encore une fois, pour ces patients très lourdement prétraités, je pense que ces résultats sont vraiment intéressants et importants. On peut supposer que si lon se rapproche de la première, deuxième ou troisième ligne, les réponses seront encore plus élevées.

Le profil de sécurité était très similaire à celui observé dans le sous-ensemble LLC : très bien toléré avec pratiquement aucune toxicité de grade 3 ou 4. Il y a eu quelques ecchymoses de faible grade (grade 1), des éruptions cutanées et des arthralgies (les symptômes habituels des inhibiteurs de la BTK), mais pratiquement aucune toxicité de grad 2 dans cette fourchette, de sorte que le médicament a été très bien toléré, y compris en ce qui concerne lhypertension.

En plus des données sur la LLC, cela montre que la tolérance du pirtobrutinib est vraiment excellente. Il est très utile chez les patients pour lesquels un autre inhibiteur de BTK a échoué ou pour lesquels plusieurs thérapies ont échoué. Les prochaines études portent sur le pirtobrutinib dans une population moins lourdement prétraitée et je pense quelles seront en mesure de montrer certains de ces résultats importants et la tolérance que nous voulons voir.

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Je pense quil est probable que le pirtobrutinib obtienne dabord un label pour la LCM, avant même la LLC, potentiellement sur la base dune approbation accélérée. Si cela devait se produire, comment cela fonctionnerait-il dans votre pratique ? Quels patients envisageriez-vous pour le pirtobrutinib maintenant ?

Julie M. Vose, MD, MBA :
Cela va être difficile, car nous avons tellement de choix pour le LCM, avec trois inhibiteurs de BTK déjà approuvés, ce serait le quatrième. Encore une fois, il faut tenir compte du profil de toxicité des patients et essayer de voir quelles sont leurs conditions prémorbides en ce qui concerne lhypertension ou la fibrillation auriculaire, les problèmes de coagulation ou de saignement. Il serait peut-être bon dexaminer les résultats du pirtobrutinib pour les patients atteints de LCM blastique ou danomalies TP53, mais cela nest bien sûr pas encore connu car nous navons pas assez de patients présentant ces anomalies. Il y a donc beaucoup dinconnues, mais nous espérons pouvoir y répondre dans de futures études.

Note de léditeur : un outil interactif en ligne est disponible, avec des conseils sur le choix du traitement de la LCM, et peut être consulté ici.

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Bien. En ce qui concerne lavenir du pirtobrutinib dans le traitement de la LCM, y a-t-il des combinaisons particulières qui vous enthousiasment et qui pourraient être explorées dans des études futures ?

Julie M. Vose, MD, MBA :
Oui. Sans aucun doute le pirtobrutinib avec les anticorps anti-CD20, parce quils fonctionnent si bien pour le LCM. Nous devrions également examiner les résultats à long terme, peut-être après une transplantation et en utilisant des inhibiteurs de BTK avec ou sans anticorps anti-CD20. Je pense que nous allons voir toutes sortes de combinaisons, à la fois en phase initiale et en phase de rechute, et que nous pourrons améliorer les résultats pour les patients atteints de LCM car, malheureusement, ils rechutent encore et encore, tout comme les patients atteints de LLC, et nous avons besoin de thérapies multiples.

LCM : BRUIN MCL-321

Julie M. Vose, MD, MBA :
BRUIN MCL-321 est un vaste essai international de phase III portant sur environ 500 patients dans le cadre dune randomisation 1:1 du pirtobrutinib par rapport à un choix dautres inhibiteurs de BTK - acalabrutinib, ibrutinib ou zanubrutinib - chez des patients atteints de LCM déjà traités et nayant pas reçu dinhibiteur de BTK auparavant. En fait, il sagit dévaluer le premier inhibiteur de BTK pour cette population de patients. Il sagit dune étude très importante pour voir si le pirtobrutinib est meilleur en termes de résultats et de toxicité et, bien sûr, pour examiner les mutations de LCM, afin de voir sil existe une population de patients particulière pour laquelle le pirtobrutinib serait meilleur. Cet essai vient de commencer, et même sil faudra beaucoup de temps avant dobtenir des réponses à ces questions, il est important den discuter avec nos patients.

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Pensez-vous quils cherchent les bons critères dans cet essai ? Cela va-t-il nous fournir des données significatives ?

Julie M. Vose, MD, MBA 
Oui. Ils étudient les taux de réponse, la SSP et la survie globale (SG). Il est peu probable, du moins à court terme, quil y ait un avantage en ce qui concerne la SG. Il faudrait suivre ces patients pendant très longtemps pour le constater. Bien entendu, les taux de réponse, la SSP et la tolérance sont également des critères importants. En cas de mutations, on devrait aussi analyser les temps de rechute. Donc, oui, je pense quil y a de bons critères. Cest une étude importante, je serai intéressé de voir les résultats.

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Oui, moi aussi. De plus, la comparaison de linnocuité sera intéressante car nous ne disposons pas de données randomisées comparant le pirtobrutinib à dautres inhibiteurs de BTK. Je me demande en fait si nous extrapolerons à partir de cette étude sur la LCM pour envisager la LLC si nous constatons des différences significatives dinnocuité entre les différents médicaments.

LCM : BRIDGE

Julie M. Vose, MD, MBA :
Lessai BRIDGE est une étude intéressante. Cette étude inclut des patients atteints de LCM sans atteinte du système nerveux central et sans transplantation antérieure de cellules souches qui reçoivent une induction par R-CHOP pendant 3 cycles, en alternance avec R-DHAP ou des régimes similaires pendant 3 cycles tous les 21 jours, et qui reçoivent également du zanubrutinib aux cycles 1, 3 et 5 avec le régime R-CHOP. Ensuite, si les patients ont une réponse partielle ou meilleure, ils peuvent passer à une autogreffe de cellules souches selon la norme de soins. Dans le cadre de létude, ils reçoivent du zanubrutinib en entretien pendant deux ans après la transplantation. Le critère dévaluation principal est la négativité de la MRM, et les critères dévaluation secondaires sont la SSP et la SG.

Un petit sous-ensemble initial de cette étude a été présenté à la Pan Pacific Lymphoma Conference de 2022. Elle incluait 7 patients dun âge médian de 52 ans, dont la plupart étaient à un stade avancé de la maladie, bien sûr. Tous les patients présentaient une atteinte du sang périphérique et de la moelle osseuse, et certains présentaient une atteinte gastro-intestinale et autre, ce qui est typique de la LCM. Il sagit dun suivi court (une médiane de 35 semaines seulement), mais ils ont pu effectuer des tests de MRM chez la majorité des patients et ont constaté que, chez 5 des 7 qui avaient effectué au moins un test de MRM, tous avaient obtenu une négativité de la MRM dans le sang périphérique et la moelle osseuse. Un patient a subi une greffe de cellules souches.

En ce qui concerne la sécurité, la majorité des patients ont très bien toléré le zanubrutinib sans aucun événement indésirable majeur ni aucune complication. Une neutropénie de grade 3/4 na été constatée que chez 2 des 7 patients sous zanubrutinib.

Bien que ces données soient très récentes, lanalyse et la conception sont vraiment intéressantes. Je pense que nous allons voir de plus en plus de combinaisons de chimiothérapie, dimmunothérapie et dinhibiteurs de BTK.

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Oui, bien sûr. Lune des choses qui me semble attrayante dans cette conception est quil sagit dune quantité limitée dans le temps dun inhibiteur de BTK après ces deux années dentretien.

Julie M. Vose, MD, MBA :
Oui, la conception de létude est un inhibiteur de BTK dune durée limitée de deux ans, ce qui, encore une fois, est un aspect important car, malheureusement, les inhibiteurs de BTK sont chers, et recevoir ces agents pendant un nombre illimité dannées peut être difficile pour les patients, notamment du point de vue de la toxicité. Laspect limité dans le temps est donc très important.

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Oui, je suis daccord. Cela pourrait également permettre dutiliser à nouveau linhibiteur de BTK comme autre ligne de traitement sils ont plusieurs années de rémission. Il y a donc beaucoup davantages potentiels.

Julie M. Vose, MD, MBA