Released: January 23, 2023
Expiration: January 22, 2024
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
El ensayo BRUIN de fase I/II evaluó el pirtobrutinib (anteriormente LOXO-305) en pacientes con LLC/LLCP o linfoma de no Hodgkin de células B tras recibir al menos dos tratamientos previos, incluido un inhibidor de TQB8. De los 618 pacientes incluidos, se evaluaron a 261 pacientes con LLC. En este estudio se ha visto una respuesta impresionante: la TRG fue del 68 %. Esto resulta notable teniendo en cuenta que realmente no existe un estándar de atención médica para estos pacientes. También se incluía un diagrama de cascada impresionante en el que se hacía hincapié en el hecho de que los pacientes que habían dejado de tomar el inhibidor de la TQB anterior debido a una progresión o a la toxicidad— mostraron una respuesta equivalente al pirtobrutinib. Esta respuesta se observó en los diferentes grupos de riesgo, incluso en los pacientes que sufrían la clásica mutación de la TQB (C481S) de resistencia a los inhibidores de la TQB. Resulta de especial interés que estos pacientes respondieran igual de bien al pirtobrutinib en comparación con los pacientes que no. Lo cierto es que este fármaco tiene potencial en cualquiera de los grupos de pacientes.
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
Finalmente, el perfil de seguridad del pirtobrutinib tiene buen aspecto, y en el caso de los pacientes con LLC, es un fármaco que se tolera bien. Se han presentado algunas de las toxicidades típicas relacionadas con los inhibidores de la TQB, como los hematomas, aunque normalmente son de poca gravedad; las tasas de sangrado grave adicional y de prevalencia de fondo de fibrilación auricular e hipertensión son muy bajas. No hubo toxicidades que exigieran limitar la dosis. No llegaron a una dosis máxima tolerada, así que se determinó que 200 mg sería la dosis de cara al futuro. Creo que, si pensamos hacia dónde se dirige el campo de la recidiva de LLC, resulta emocionante saber que ahora se están lanzando ensayos de fase III con pirtobrutinib en comparación con los estándars de atención médica. Espero que esto, en última instancia, tenga como consecuencia la aprobación de la FDA del uso del pirtobrutinib en la LLC en recidiva/refractario.
Dra. Julie M. Vose, MBA:
El perfil de toxicidad del pirtobrutinib tiene buen aspecto. Si suponemos que los futuros ensayos de fase III arrojarán resultados similares y, además, demuestran la capacidad de superar algunos de los problemas de resistencia, ¿qué lugar cree que ocuparía el pirtobrutinib en el futuro en cuanto al tratamiento de pacientes con LLC?
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
Esa es una pregunta crucial, y también se están lanzando ensayos para los expedientes de registro del pirtobrutinib como fármaco de primera línea. Por suerte, estos estudios llevarán su tiempo, ya que los pacientes con LLC tienden por lo general a progresar adecuadamente durante más tiempo. Creo que va a ser difícil reemplazar a los inhibidores de la TQB covalentes. Ciertamente, ahora sabemos que la secuencia de comenzar con un inhibidor de la TQB covalente y luego pasar al pirtobrutinib arroja buenos resultados, pero pasarán varios años hasta que dispongamos del orden opuesto en el que comenzamos con pirtobrutinib, y debemos determinar si los inhibidores de la TQB covalentes pueden ser eficaces posteriormente. Según los primeros informes, sí parece que esté surgiendo un patrón diferente de mutaciones de resistencia con los inhibidores no covalentes, y seguimos sin saber si los inhibidores de la TQB covalentes pueden superarlo. Pero, al hilo de tu comentario, dado que el perfil de toxicidad del pirtobrutinib tiene tan buen aspecto, si realmente se mantiene así durante la fase III, podrá convertirse en la mejor molécula de su clase y utilizarse en entornos de primera línea habida cuenta de su perfil de seguridad y eficacia.
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
SEQUOIA es un ensayo de fase III de zanubrutinib, otro inhibidor covalente de la TQB que aún no se ha aprobado para el LLC 14,15. SEQUOIA incluyó a varias cohortes, pero la que creo que tuvo mayor impacto fue la cohorte 1, la cohorte de registro en la que se aleatorizaron a los pacientes para que recibieran zanubrutinib constante o un ciclo estándar de 6 meses de BR. Se trataba de una población con LLC de edad avanzada, con una edad media de aproximadamente 70 años y diversos marcadores de riesgo. Esta cohorte excluyó a pacientes de alto riesgo con del(17p).
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
Transcurridos 24 meses, los datos arrojados por el zanubrutinib fueron muy optimistas. Quizá sea demasiado temprano para consultar un ensayo de primera línea de LLC, no obstante, a los 24 meses había una tasa de SLP del 85 % con zanubrutinib en comparación con el 70 % aproximadamente con BR. Este beneficio se observó en los diferentes grupos de riesgo basados en la genética y en diversas características clínicas. El grupo que no mejoró de forma significativa su SLP fue el de los pacientes con LLC e IGHV con mutación, en el que el zanubrutinib tuvo una ventaja numérica, pero todavía sin significancia estadística. Es algo que cabe esperar con un seguimiento tan breve, y a estos pacientes les irá bien con BR.
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
El perfil de seguridad continúa siendo bueno para el zanubrutinib, ya que muy pocos pacientes tienen que interrumpir el tratamiento debido a la toxicidad, aunque hay ciertos riesgos relacionados con la neutropenia y la hipertensión con el zanubrutinib. Si observamos los datos de los acontecimientos adversos, en una comparación aleatorizada de zanubrutinib y BR, lo que resulta más llamativo es que las tasas de fibrilación auricular eran equivalentes en ambos grupos—en torno a un 3 %—, y eso no se ha observado con otros inhibidores de la TQB, incluidos el ibrutinib y el acababrutinib, con los que normalmente se ve una tasa de fibrilación auricular más alta en estas comparaciones aleatorizadas con quimioinmunoterapia. De nuevo, se trata de un seguimiento demasiado breve, y será interesante ver si surge alguna diferencia con el tiempo; no obstante, desde una perspectiva de seguridad, resulta alentador.
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
Creo que una pregunta que se planteará será la siguiente: ¿cómo se va a utilizar el zanubrutinib con la LLC cuando la FDA lo haya aprobado? Tendremos tres grandes opciones en el entorno de primera línea —acalabrutinib, ibrutinib y zanubrutinib—, que también supondrán opciones para el entorno de recidiva. La conclusión es que, para los pacientes, es bueno tener opciones donde elegir. Todos estos fármacos tienen perfiles de acontecimientos adversos algo diversos, y probablemente utilizaremos los tres en la práctica clínica.
Dra. Julie M. Vose, MBA:
Sí, buena observación. ¿En qué perfil de paciente concreto tendería a alejarse del ibrutinib y enfocarse hacia estos nuevos inhibidores de la TQB?
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
En mi caso, los pacientes de edad avanzada, especialmente aquellos con comorbilidades que implicanenfermedad cardiovascular, son con los que estoy evitando utilizar ibrutinib actualmente, porque disponemos de datos de fase III que comparan directamente el acalabrutinib con el ibrutinib y el zanubrutinib con el ibrutinib y, para mí, las conclusiones de esos ensayos son que, especialmente para los pacientes con comorbilidades cardiovasculares, esta generación de inhibidores de la TQB covalentes se tolera mejor. Creo que existen pacientes jóvenes y en forma que toleran bien el ibrutinib, y es una dosis al día solamente, y la trayectoria de este fármaco es muy larga, por lo que se tiene mucha experiencia con él, así que hay oportunidad para esos pacientes. En el caso de tener que decidir entre el acalabrutinib y el zanubrutinib, tenemos pacientes que sufren cefaleas, por ejemplo. Es un riesgo conocido del acalabrutinib, así que podrían ser pacientes en los que priorizar el zanubrutinib. Quizá tengamos pacientes con problemas de hipertensión, y parece que las tasas son algo mayores con el zanubrutinib, así que quizá comencemos el tratamiento de ese paciente con acalabrutinib. Quizá haya otros matices de los fármacos que hagan que nos decantemos por uno o por otro.
Dra. Julie M. Vose, MBA:
Sí, sin duda alguna. Creo que otra cuestión que se debe comentar es que la hipertensión con ibrutinib en ocasiones aparece muy tarde, y se debe continuar monitorizando a los pacientes con atención. He visto cuadros de hipertensión años después, y puede ser muy sigilosa, así que se debe tener cautela al respecto. También hay otra población de pacientes con la que quizá sea deseable cambiar a un inhibidor de la TQB diferente.
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
En último lugar, quiero mencionar el ensayo MAJIC, con el que se trata de dar respuesta a la siguiente pregunta: ¿cuál es el mejor tratamiento doble basado en el venetoclax para el tratamiento de primera línea de la LLC para pacientes de cualquier lugar, edad y grupo de riesgo genético? (NCT05057494) Este ensayo aún no se ha iniciado, pero es una comparación entre el grupo comparador estándar de venetoclax y obinutuzumab con una combinación de acalabrutinib y venetoclax. Se trata de un ensayo de no inferioridad con un criterio de valoración principal de SLP de 3 años.
Algo único de este ensayo es que ambos grupos tienen una duración de tratamiento guiada por la EMR. Normalmente, el régimen aprobado de venetoclax más obinutuzumab es de un año para todos los pacientes, independientemente de su estado de EMR a final de dicho año. Para que la comparación sea más justa, ambos grupos tienen permitido medir la EMR al final del primer año de venetoclax. Aquellos pacientes que sean indetectables en cuanto a EMR interrumpirían el tratamiento, y aquellos que siguieran con EMR detectable pasarían a recibir un segundo año de venetoclax. Cabe señalar, conforme avanzamos a tratamientos para LLC con mayor limitación temporal, que todos los pacientes del ensayo MAJIC detendrán el tratamiento tras dos años de tratamiento basado en el venetoclax, independientemente del estado de EMR en dicho momento.
Otro aspecto único de este ensayo es que estamos utilizando clonoSEQ, el enfoque de nueva generación basado en la secuenciación, para las pruebas de EMR. Esto nos permite llegar hasta un nivel de detección de 10-5 de forma constante en lugar de 10-4, usando citometría de flujo, que se ha empleado tradicionalmente en los ensayos. Lo que se espera es que esto permita estratificar los riesgos de forma concisa e identificar a los pacientes que pueden interrumpir el tratamiento de forma segura y disfrutar de una SLP prolongada.
Los pacientes con LLC que necesiten tratamiento de primera línea y sean candidatos para el venetoclax deberían poder optar a este estudio. Una situación en la que quizá no sean buenos candidatos es si sufren un cuadro de disfunción renal importante. No obstante, este ensayo tiene una eligibilidad muy amplia, y prevemos que la inclusión será relativamente rápida.
Veremos si con el tiempo surgen diferencias. Otra pregunta clave que este estudio ayudará a responder: ¿merece la pena utilizar el inhibidor de la TQB tan pronto o es mejor reservarlo para más tarde?
Dra. Julie M. Vose, MBA:
BRUIN MCL-321 es un ensayo internacional de fase III de gran envergadura con aproximadamente 500 pacientes en una aleatorización 1:1 de pirtobrutinib frente a la elección de otro inhibidor de la TQB —acalabrutinib, ibrutinib o zanubrutinib— en pacientes con LCM y tratados previamente que no hayan recibido un inhibidor de la TQB con anterioridad. Básicamente, evalúa el primer inhibidor de la TQB para esta población de pacientes. Este es un estudio de gran importancia para observar si el pirtobrutinib es mejor en cuanto a los resultados y la toxicidad y, luego, obviamente, para observar las mutaciones del LCM y determinar si existe una población de pacientes concreta para la que funcione mejor el pirtobrutinib. Este ensayo acaba de comenzar y, aunque pasará mucho tiempo antes de que se responda a estas preguntas, es importante hablar de él con los pacientes.
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
¿Cree que estamos observando los criterios de valoración adecuados en este ensayo? ¿Cree que arrojará datos significativos?
Dra. Julie M. Vose, MBA:
Lo hará. Están observando la tasa de respuesta, la SLP y la SG. Será poco probable, al menos a corto plazo, que haya una ventaja de SG; probablemente habrá que hacer un seguimiento de estos pacientes durante mucho tiempo para comprobarlo. No obstante, es cierto que las tasas de respuesta y la SLP son criterios de valoración importantes, al igual que, obviamente, la tolerabilidad. También observamos el plazo de recidiva y si se presentan mutaciones. Así que sí, creo que son buenos criterios de valoración. Este es un ensayo importante, y me interesará ver los resultados.
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
Sí, sin duda a mí también. Además, la comparación de seguridad será interesante, porque no disponemos de datos aleatorizados que comparen al pirtobrutinib con otros inhibidores de la TQB, y me pregunto si extrapolaremos de este estudio de LCM a la LLC si vemos diferencias de seguridad significativas entre los diferentes fármacos.
Dra. Julie M. Vose, MBA:
El ensayo BRIDGE es un estudio interesante. Este estudio incluye a pacientes con LCM que no ha afectado al sistema nervioso central, que no se han sometido a un trasplante de células madre, que reciben inducción con R-CHOP durante 3 ciclos, alternando con R-DHAP o regímenes similares durante 3 ciclos cada 21 días, y que también reciben zanubrutinib en los ciclos 1, 3 y 5 con el régimen R-CHOP. Luego, si los pacientes responden parcialmente o mejoran, pueden pasar al trasplante autólogo de células madre conforme al estándar de atención médica. Reciben zanubrutinib de mantenimiento durante dos años tras el trasplante como parte del estudio. El criterio de valoración principal es la negatividad de EMR, y los criterios de valoración secundarios son la SLP y la SG.
Se presentó un pequeño subconjunto inicial de este ensayo en la Conferencia Pan-Pacífico sobre Linfomas de 2022. Incluía a siete pacientes con una edad media de 52 años y con la enfermedad, principalmente, en un estadio avanzado, como sería de esperar. Todos los pacientes tenían implicación de la sangre periférica y la médula ósea, así como cierta implicación gastrointestinal y de otra naturaleza, algo normal en cuadros de LCM. Se trata de un seguimiento breve —una media de 35 semanas únicamente—, pero fueron capaces de completar la prueba de EMR en la mayoría de pacientes y descubrieron que 5 de cada 7 pacientes había completado al menos una prueba de EMR y todos habían conseguido dar negativo en EMR en la sangre periférica y la médula ósea. Un paciente se había sometido a un trasplante de células madre.
En lo que concierne a la seguridad, la mayoría de pacientes toleró muy bien el zanubrutinib sin acontecimientos adversos o complicaciones importantes. Solamente 2 de los 7 pacientes con zanubrutinib sufrieron neutropenia de grado 3/4.
Aunque estos datos son muy tempranos, se trata de un análisis y diseño muy interesantes. Creo que es algo que empezaremos a ver mucho, las diferentes combinaciones de quimioterapia, inmunoterapia e inhibidores de la TQB juntos.
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
Sí, por supuesto. Una de las cosas que me resulta atractiva de este diseño es que es una cantidad de inhibidor de la TQB de duración limitada tras esos dos años de mantenimiento.
Dra. Julie M. Vose, MBA:
Sí, el diseño del estudio es un inhibidor de la TQB de duración limitada (2 años), que de nuevo creo que es un aspecto importante porque, por desgracia, los inhibidores de la TQB son caros, y recibir estos agentes durante un número ilimitado de años puede ser complicado para los pacientes, incluso desde un punto de vista toxicológico. Así que el factor de limitar el tiempo es muy importante.
Dr. Matthew S. Davids, MMSc:
Sí, estoy de acuerdo. También podría abrir la opción de utilizar el inhibidor de la TQB de nuevo en otra línea de tratamiento si ha habido varios años de remisión. Así que hay muchas posibles ventajas en este aspecto.
Dra. Julie M. Vose, MBA:
Sí, tenemos la capacidad de combinar los diferentes tratamientos. Aguantar más tiempo sin tratamiento puede implicar que el linfoma vuelva a ser sensible a un agente particular o un fármaco similar. Así que, sobre todo en lo que concierne a inhibidores de laTQB, es un concepto importante.
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