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ART 安全性数据：2021 年秋季 幻灯片：2021 年秋季的 ART AE 数据
关于 ART 期间不良事件的新见解和对治疗的影响：2021 年秋季的关键数据

Released: February 01, 2022

Expiration: January 31, 2023

Gregory Huhn
Gregory Huhn, MD, MPHTM
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1
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让我们继续讨论 ART 的代谢并发症。

在继续之前，请花一点时间回答以下问题。

COCOMO 研究中与 PWH 胰岛素抗性相关的因素

让我们从 COCOMO 研究开始，这是一项正在进行的观察性、纵向、队列研究，评估丹麦 PWH 中非艾滋病合并症的患病率和发病率。11 COCOMO 研究对 PWH 胰岛素抗性的 HIV 特异性和传统风险因素的调查在 EACS 2021 上发表 (N = 651)。12 胰岛素抗性的稳态模型评估的中位数为 1.86 (IQR: 1.23-3.14) mmol/L x mIU/mL。高水平的胰岛素抗性定义为大于 3.14 的上四分位数。

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COCOMO 研究中与 PWH 胰岛素抗性相关的因素

这项调查也是对先前接触胸苷类似物 (TA) 和去羟肌苷 (ddI) 的精细剖析，更具体地说，这些药物与胰岛素抗性风险因素之间的相互作用。这与之前对蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、核苷（酸）苷逆转录酶抑制剂 (NRTI) 进行分类的研究不同。现在，我们正在更严格地审视此 ARV 类别中的效果修饰符。

与胰岛素抗性显著相关的因素是年龄、腹部肥胖、BMI ≥25 kg/m2、联合 ART 的持续时间以及先前使用 TA/ddI。12 我们知道，随着年龄的增长，他们会出现胰岛素抗性。

在该分析中，BMI >30 kg/m2 是发生胰岛素抗性的压倒性风险因素。12 这些结果并不令人惊讶，并且在一般人群中也可以看到。腹部肥胖造成的风险几乎增加了 5 倍。一个有趣的发现，特别是对于那些之前使用过 TA 或 ddI 的人来说，发生胰岛素抗性的几率增加了 88%。我们在这里看到，使用效果修饰符，特别是在具有 TA 和 ddI 使用背景历史的参与者中，它确实加剧了腹部肥胖或衰老者的风险，即使在统计上并不显著。

我们同样看到，对于那些经过数十年治疗而衰老的患者——不少患者自 HIV 流行以来已经感染了 30 或 40 年——除了已知的线粒体毒性外，先前使用 TA 和 ddI 可能是一种产生胰岛素抗性的因素。

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BIC/FTC/TAF 和基于 DTG 的 ART 方案的研究 1489 和 1490

来自研究 1489 和 1490 的数据，即 bictegravir (BIC)/FTC/TAF 的许可试验，已在 IDWeek 2021 更新。这 2 项随机、双盲、活性对照、III 期试验评估了 BIC/FTC/TAF 在初治 PWH 中的效果。13 活性对照组是研究 1489 的单片方案 DTG/ABC/拉米夫定 (3TC) 和研究 1490 DTG + FTC/TAF，因此该研究能够仅分离整合酶抑制剂。

这些研究的目的是通过当代基于整合酶的方案获得治疗出现的代谢变化的概述。研究人员比较了随机分配到 BIC/FTC/TAF、DTG/ABC/3TC 和 DTG + FTC/TAF 的参与者超过 3 年的代谢参数——特别是治疗后出现的糖尿病、高血压、BMI 变化和空腹血糖。

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BIC/FTC/TAF 和基于 DTG 的 ART 方案的研究 1489 和 1490

结果显示，在第 144 周，两组之间在治疗后出现的糖尿病、治疗后出现的高血压、BMI 变化或空腹血糖方面没有显著差异。13 

空腹血脂变化很小，少有参与者开始降脂治疗。

所有组的 BMI 总体增加，但在任何一项研究中都没有因治疗方案而异，在 1489 研究中，至第 96 周，BIC/FTC/TAF 与 DTG/ABC/3TC 的 BMI 短期增加更大，但在第 144 周并无差异。在研究 1490 中，任一组在任何时间点的 BMI 均无显著差异，包括按种族和出生时性别进行的亚组分析。

在这两项研究中，在整个治疗组的 144 周内，初始 BMI 正常的人群比例下降了 7% 至 15%。每项试验都发现超重、肥胖和病态肥胖的参与者比例相应增加了 9% 到 15%。

因此，再次分离出 TAF 并比较研究 1490 中的整合酶抑制剂 DTG 和 BIC，我们发现体重增加没有太大差异。需要注意的是，试验人群中 90% 是男性，其中位年龄（33 岁）比我们预期在美国招募的年龄要小得多，美国的 HIV 人口正在老龄化，并且超过 50% 的 PWH 年龄超过 50 岁。

这项 2 项试验分析提供了有关 144 周治疗期间代谢变化的可信数据。它同样证实了我们在患者中开始使用的常见的基于整合酶抑制剂的方案在治疗的头几年中 BMI 的增加，但 BIC/FTC/TAF 方案似乎在 2 到 3 年内并没有出现这种程度的倾斜。

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DTG/3TC 与基于 TAF 的 ART 的 TANGO 研究

TANGO 研究是一项正在进行的 III 期非劣效性研究，旨在评估从稳定的基于 3 种或 4 种药物 TAF 方案转换为 DTG/3TC 方案的有效性和安全性。14 接受基于稳定 TAF 方案的 PWH 随机 1:1 分配继续基于 TAF 的 ART 或改用 DTG/3TC 的 2 药方案。第 144 周的次要和探索性终点包括体重、代谢生物标志物和脂质相对于基线的变化。

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DTG/3TC 与基于 TAF 的 ART 的 TANGO 研究

这些都是有启发性的数据。两组的体重变化相似，切换到 DTG/3TC 的组平均增加 2.2 公斤，而继续基于 TAF 的 ART 组平均增加 1.7 公斤。15 这与我们预计在一般人群中的情况相当，体重增加约 0.5-1.0 公斤/年。16

DTG/3TC 和基于 TAF 的方案组体重增加 10% 或更多的比例相当（分别为 13% 和 12%），表明 TAF 在接受稳定 ART 的患者体重增加中没有发挥重要作用。

作者指出，在基线肥胖的参与者亚组中，接受基于 TAF 的 ART 与 DTG/3TC 的参与者中有更高比例被转介进行体重管理干预。

空腹血脂的变化有利于 DTG/3TC 组，而其他代谢健康参数的变化在各组之间相似。17 这与不少研究相似，显示 TAF 中的脂质升高而总胆固醇-高密度脂蛋白 (HDL) 没有显著变化比率，18-20 这可能被证明是心血管风险的有用指标。

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DRIVE-FORWARD：NRTIs + 多拉韦林或 DRV/RTV 在未接受治疗的成人中

DRIVE-FORWARD 是一项多中心、随机、双盲 III 期研究，比较了在初治 PWH 中使用 2 NRTI 和 DOR 或加强 DRV 的治疗。21 在第 48 周时，基于 DOR 的方案不劣于基于 DRV 的治疗。21DOR + NRTIs 的高病毒学疗效维持了 96 周，与 DRV/RTV 相比，第 96 周的病毒学抑制率更高，根据 FDA 快照分析的 HIV-1 RNA <50 拷贝/mL 定义（治疗差异：7.1%； 95% CI：0.5%-13.7%）。22

完成研究的双盲阶段并符合纳入标准的患者可以再接受 96 周的 DOR + 2 NRTIs 的开放标签扩展。23 在 81.1% 的继续基于 DOR 的 ART 患者中，病毒学抑制一直维持到第 192 周而在从 DRV/RTV 转换为基于 DOR 的 ART 患者中这一比例为 80.7% 。

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DRIVE-FORWARD：NRTIs + DOR 或 DRV/RTV 治疗初治成人

在 192 周的研究期间，继续接受 DOR + 2 NRTIs 的参与者的空腹血脂增加最小。23 对于在 96 周后从 DRV/RTV 转为 DOR 的参与者，观察到所有其他血脂参数显著降低，但 HDL 胆固醇没有显著变化，因此与 DRV 相比，DOR 表现出良好的安全性。

对于继续 DOR + 2 NTRI 的患者，第 96 周后体重增加的最小中位数为 1 公斤，并从基线到第 192 周有适度增加（中位数：1.9 公斤）。

对于在 96 周后从 DRV 转换为 DOR 的患者，在 96 周后体重增加了 1.5 公斤，这似乎证实了在基础研究中使用 DOR 与 DRV/RTV（1.8 公斤与 0.7公斤）体重增加相比更大。这些发现表明，在接受 HIV ART 期间体重增加时，DOR 并非中性。

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PWH 中的 INSTI 和肝脂肪变性

来自德国波恩大学医院且已在 EACS 2021 上发表的下一项研究评估了整合酶抑制剂对 PWH 中肝脂肪变性的影响。24 非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 已成为对 PWH 和未感染个人中肝脏健康的日益增长的威胁。肥胖和代谢综合征是 NAFLD 的已知危险因素，因此本研究的研究人员检查了 PWH 中 NAFLD 与 INSTI 之间潜在的进一步关联。

该研究包括在 2013 年至 2020 年期间接受 INSTI 的成人 PWH。24 参与者在基线和每年接受肝脏脂肪变性评估。

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PWH 中的 INSTI 和肝脂肪变性

受控衰减参数 (CAP) 每年通过瞬态弹性成像测量，并与基线平均 CAP 值 257.5 ± 61.4 dB/m 进行比较，低于任何级别的显著脂肪变性的截止值 260。24

比较暴露期开始和结束时的平均 CAP 值，CAP 值没有显著增加，表明使用艾维替拉韦的患者有更高的脂肪变性趋势。只有 4.5% 的参与者接受了艾维替拉韦，因此参与者人数很少。

BIC 参与者的平均 CAP 值下降，但同样，这代表的是队列中的一小部分患者（13.6%，或 15 名患者）。

深入探究细节，在研究期间，基线时没有脂肪变性的 15 名 BIC 患者中无人出现脂肪变性，而接受 DTG 的患者中有 36%、接受依替拉韦的患者中有 33%、接受 RAL 的患者有 66% 发生脂肪变性。由于样本量有限，这些差异没有达到统计学意义。

在接受 DTG 和 RAL（DTG：77.5 ± 11.3 kg 与 80.3 ± 11.8 kg，P = .005；RAL：83.5 ± 12.6 kg 与 87.9 ± 16.6 kg，P =.007），但它与接受 DTG 或 RAL 的患者脂肪变性的进一步显著增加无关。

同样，必须承认患者人数较少，但结果表明，在涉及 DTG 是否影响体重增加以及 RAL 是否在较小程度上影响体重增加时，许多研究存在很大差异。

在我之前提到的 NA-ACCORD 研究中，RAL 与突发糖尿病有关，但在这里，在 RAL 或 DTG 中体重增加的人与脂肪变性的显著增加没有关联，人们可能会在代谢综合征连续体中考虑这一点。随着数据的涌入，您可以看到我们是如何构建图像的，但这还不是一个清晰的图像。它还需要更多的数字。作者确实得出结论，需要进行更大规模的研究，以了解 BIC 的有利影响与这些其他 INSTI 的影响是否在更大的队列中进行范围更大的、调整的多变量分析的背景下支持脂肪变性的发展。

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DTG + FTC/TAF、DTG + FTC/TDF 和 EFV/FTC/TDF ADVANCE 研究

之前，我提到 ADVANCE 试验是真正引起人们对体重增加现象的关注的研究之一，特别是在女性以及使用整合酶抑制剂和 TAF 中。

回顾 CROI 2020，ADVANCE 研究是在南非进行的，是一项开放标签的 III 期研究，在初治患者中比较了 3 种方案。25,26 患者被随机分配至 DTG + FTC/TAF 或 DTG+ FTC/TDF 或组合的 NNRTI EFV/FTC/TDF。

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ADVANCE：第 96 周体重增加和脂肪变化

出现并引起人们兴趣的是体重变化。在基线和每 12 周测量一次体重，然后使用双能 X 射线吸收仪 (DXA) 扫描评估基线和第 48 周和第 96 周的肢体和躯干脂肪。25

96 周的数据引发了我们关于是什么导致我们的患者体重增加的一些对话，并且体重增加的结果是显著的，特别是对于接受 DTG + FTC/TAF 的女性而言，这推动了关于燃料抑制剂和 TAF 作为体重增加的促成因素的相关讨论。

接受 DTG + FTC/TAF 和 DTG + FTC//TDF 治疗的女性在第 96 周体重逐渐线性上升，而在男性中，第 48 周 DTG 组的平均体重增加，但随后稳定持续到第 96 周。

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ADVANCE：第 96 周代谢综合征

此外，DTG + FTC/TAF 与 DXA 测量的内脏和皮下脂肪组织升高，以及治疗后出现的肥胖和治疗后出现的代谢综合征（被国际糖尿病联合会定义为中心肥胖 (BMI >30 kg/m2)），以及以下任何 2 种情况：甘油三酯升高、HDL 胆固醇降低、血压升高或空腹血糖升高的风险显著增加相关。25 DTG + FTC/TAF 组从基线到第 96 周代谢综合征患病率的增加与 EFV/FTC/TDF 相比具有统计学意义。

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ADVANCE：第 192 周的骨骼健康

ADVANCE 研究人员还报告了接受含 TDF 与 TAF 方案的 HIV 阳性患者的骨矿物质密度 (BMD) 和肾功能数据。27 因为在先前的研究中 TDF 与 BMD 和肾功能下降有关，该 192 周开放标签随机试验比较了 DTG + FTC/TAF、DTG + FTC/TDF 或 EFV/FTC/TDF 获得的 BMD 评分。

在所有组中观察到第 48 周的髋部和全身 BMD 的基线显著降低，并且 BMD 在第 48 周稳定。与 TAF 组相比，TDF 组的髋部和全身 BMD 下降幅度更大。类似地，TDF 组的脊柱 BMD 下降幅度大于 TAF 组。然而，从第 96 周到第 144 周，所有 3 组的脊柱 BMD 都显示出恢复，与 TDF 组相比，TAF 组恢复到接近基线水平。这是一个有趣且有利的发现，也是 TAF 现在在肾脏和骨骼安全方面取代 TDF 的原因之一。

研究人员还通过第 144 周的体重四分位数评估了髋部 BMD 的变化，发现处于最高体重四分位数与髋部 BMD 降低较少相关。因此，体重增加似乎可以防止 BMD 损失。我不会把它称为体重增加的一线希望，但它与我们在普通人群中看到的一致：体重增加较多的人 BMD 减少较少。

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