Released: January 10, 2023
Expiration: January 09, 2024
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
In der BRUIN-Studie der Phase I/II wurde Pirtobrutinib (ehemals LOXO-305) bei Patienten mit CLL/kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) oder B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die mindestens zwei vorherige Therapien, einschließlich eines BTK-Inhibitors, durchlaufen hatten, evaluiert.8 Von den 618 teilnehmenden Patienten wurden 261 Patienten mit CLL evaluiert. In dieser Studie zeigte sich ein sehr beeindruckendes Ansprechen; die ORR lag bei 68 %. Das ist insbesondere deshalb bemerkenswert, weil es keinen Standardbehandlungsansatz für diese Patienten gibt. Ebenfalls präsentiert wurde ein beeindruckendes Wasserfalldiagramm, das den Punkt hervorhob, an dem Patienten—unabhängig davon, ob der vorherige BTK-Inhibitor aufgrund von Progression oder Toxizität abgesetzt worden war—ein gleichartiges Ansprechen auf Pirtobrutinib zeigten. Das Ansprechen wurde über verschiedene Risikogruppen hinweg beobachtet, einschließlich Patienten mit der klassischen BTK-Inhibitor-Resistenzmutation BTK C481S. Es ist besonders interessant, dass diese Patienten gleich gut auf Pirtobrutinib ansprachen wie Patienten, die nicht ansprachen. Dieses Präparat zeigt wirklich Potenzial in beiden Patientengruppen.
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Abschließend lässt sich sagen, dass das Sicherheitsprofil von Pirtobrutinib sehr gut aussieht und dass es sich um ein Präparat handelt, das von CLL-Patienten gut toleriert wird. Es traten einige der typischen mit BTK-Inhibitoren zusammenhängenden Toxizitäten auf, wie z. B. Blutergüsse, wenngleich in der Regel in geringgradiger Ausprägung, und sehr wenige Vorfälle von größeren Blutungen sowie Hintergrundinzidenzen von Vorhofflimmern und Bluthochdruck. Es gab keine dosislimitierenden Toxizitäten. Die maximal tolerierte Dosis wurde nicht erreicht, sodass 200 mg als zukünftige Dosis ausgewählt wurde. Ich finde es angesichts der Richtung, in die sich der Bereich der rezidivierenden CLL entwickelt, spannend zu wissen, dass derzeit Phase-III-Studien gestartet werden, die dem Vergleich von Pirtobrutinib mit Standardtherapien dienen. Hoffentlich führt dies letztlich zu einer FDA-Zulassung von Pirtobrutinib bei rezidivierter/refraktärer CLL.
Julie M. Vose, MD, MBA:
Das Toxizitätsprofil sieht bei Pirtobrutinib gut aus. Mal angenommen, dass zukünftige Phase-III-Studien ähnliche Ergebnisse bringen und darüber hinaus die Fähigkeit nachweisen werden, einige der Resistenzprobleme zu überwinden, wo sehen Sie Pirtobrutinib zukünftig als Therapie für Ihre CLL-Patienten?
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Das ist eine entscheidende Frage. Es laufen ja auch Zulassungsstudien zu Pirtobrutinib im Erstlinien-Setting. Diese Studien werden lange laufen, weil es CLL-Patienten glücklicherweise generell länger gut geht. Ich denke, es wird schwierig werden, die kovalenten BTK-Inhibitoren zu verdrängen. Wir wissen derzeit sicher, dass die Abfolge der Einführung eines kovalenten BTK-Inhibitors und des dann folgenden Übergangs zu Pirtobrutinib erfolgreich ist, es wird aber noch mehrere Jahre dauern, bis wir die umgekehrte Reihenfolge haben, bei der wir mit Pirtobrutinib beginnen und dann wissen müssen, ob kovalente BTK-Inhibitoren im Anschluss wirksam sein können. Frühe Berichte legen nahe, dass bei nicht kovalenten Inhibitoren ein anderes Muster an Resistenzmutationen entsteht, und die Frage, ob kovalente BTK-Inhibitoren dies überwinden können, bleibt offen. Aber um auf Ihre Frage zurückzukommen: Weil das Toxizitätsprofil von Pirtobrutinib so gut aussieht – sofern sich das in Phase III bestätigt –, könnte es sich um ein Molekül der ersten Wahl handeln, das im Erstlinien-Setting basierend auf dem Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil eingesetzt werden kann.
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
SEQUOIA ist eine Phase-III-Studie zu Zanubrutinib, einem weiteren kovalenten BTK-Inhibitor, der für CLL noch nicht zugelassen ist.14,15 SEQUOIA umfasste mehrere Kohorten, diejenige mit den größten Auswirkungen wird jedoch meiner Meinung nach die Kohorte 1 sein, die Zulassungskohorte, bei der Patienten randomisiert entweder kontinuierlich Zanubrutinib oder eine standardmäßige sechsmonatige Behandlung mit BR erhielten. Dies war eine ältere CLL-Population mit einem mittleren Alter von ca. 70 Jahren und verschiedenen Risikomarkern. Diese Kohorte umfasste keine Hochrisikopatienten mit del(17p).
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Nach 24 Monaten sehen die Daten für Zanubrutinib sehr gut aus. Für eine CLL-Erstlinienstudie ist es noch relativ früh, nichtsdestotrotz zeigte sich nach 24 Monaten mit Zanubrutinib ein PFS-Rate von 85 % im Vergleich zu ca. 70 % mit BR. Dieser Nutzen wurde über verschiedene Risikogruppen hinweg beobachtet, die auf genetischen und verschiedenen klinischen Eigenschaften basierten. Die eine Gruppe ohne signifikante Verbesserung des PFS waren Patienten mit mutierter IGHV-CLL, bei denen sich ein numerischer, aber statistisch noch nicht signifikanter Vorteil für Zanubrutinib zeigte. Das ist bei einer kurzen Nachbeobachtungszeit zu erwarten und diese Patienten können mit BR gut zurechtkommen.
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Das Sicherheitsprofil sieht für Zanubrutinib weiterhin sehr gut aus. Nur sehr wenige Patienten müssen das Präparat aufgrund von Toxizität absetzen, es gibt aber gewisse Risiken in Bezug auf Neutropenie und Hypertonie bei Zanubrutinib. Betrachtet man die Daten zu unerwünschten Ereignissen im randomisierten Vergleich von Zanubrutinib und BR, fällt besonders auf, dass das Auftreten von Vorhofflimmern in beiden Studienarmen in etwa gleich war – im Bereich von ca. 3 % –, was bei den anderen BTK-Inhibitoren, einschließlich Ibrutinib oder Acalabrutinib, nicht beobachtet wurde. Hier sehen wir in der Regel eine höhere Rate an Vorhofflimmern in solchen randomisierten Vergleichen mit der Chemoimmuntherapie. Auch hier ist das Follow-up kurz und es wird interessant sein zu sehen, ob sich im Zeitverlauf Unterschiede ergeben. Aus der Perspektive der Sicherheit ist es aber vielversprechend.
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Ich glaube, eine Frage, die sich stellen wird, lautet: Wie werden wir Zanubrutinib bei CLL nach der FDA-Zulassung einsetzen? Für das Erstlinien-Setting wird es drei Optionen geben: Acalabrutinib, Ibrutinib und Zanubrutinib. Und das werden auch die Optionen für das Rezidiv-Setting sein. Letztlich ist es gut, wenn Patienten Auswahlmöglichkeiten haben. Diese Präparate haben leicht unterschiedliche Profile, was unerwünschte Ereignisse angeht. Wahrscheinlich werden wir alle drei in der klinischen Praxis anwenden.
Julie M. Vose, MD, MBA:
Ja, das ist ein guter Punkt. Bei welchem konkreten Patientenprofil würden Sie eher von Ibrutinib Abstand nehmen und stattdessen einen dieser neueren BTK-Inhibitoren wählen?
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Aus meiner Sicht sind es die älteren Patienten − insbesondere solche mit Komorbiditäten, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen umfassen− bei denen ich Ibrutinib heute vermeide, weil wir einen Direktvergleich von Phase-III-Daten zu Acalabrutinib vs. Ibrutinib und Zanubrutinib vs. Ibrutinib haben. Für mich ist die Erkenntnis aus diesen Studien die, dass insbesondere bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Komorbiditäten diese neue Generation kovalenter BTK-Inhibitoren besser toleriert wird. Junge, fitte Patienten können Ibrutinib ggf. gut vertragen – es ist eine Einmal-täglich-Dosierung mit langer Verfolgbarkeit und viel Erfahrung mit dem Präparat –, d. h. für diese Patienten besteht Potenzial. Bei der Abwägung zwischen Acalabrutinib und Zanubrutinib haben wir beispielsweise Patienten, die an Kopfschmerzen leiden. Das ist ein bekanntes Risiko bei Acalabrutinib; das wären dann unter Umständen Patienten, bei denen man Zanubrutinib priorisieren würde. Wir haben ggf. Patienten, die Probleme mit Hypertonie haben und die Raten scheinen bei Zanubrutinib etwas höher zu sein. Solchen Patienten würden wir dann ggf. zunächst Acalabrutinib verabreichen. Verschiedene weitere Nuancen können den Ausschlag für den Vorzug des einen Präparats gegenüber dem anderen geben.
Julie M. Vose, MD, MBA:
Ja, absolut. Ein weiterer Punkt, der angesprochen werden sollte, ist der, dass Hypertonie bei Ibrutinib manchmal sehr spät auftritt, sodass man Patienten sehr genau überwachen muss. Ich kenne Fälle, in denen die Hypertonie erst Jahre später aufgetreten ist, das kann sich anschleichen, d. h. hier ist Vorsicht geboten. Das ist also eine weitere Patientenpopulation, bei der man zu einem anderen BTK-Inhibitor wechseln könnte.
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Zum Schluss möchte ich noch auf die MAJIC-Studie zu sprechen kommen,die versucht, die Frage zu beantworten: Was ist die optimale Venetoclax-basierte Doublet-Therapie für die CLL-Erstlinienbehandlung über alle Teilnehmer, Altersgruppen und genetischen Risikogruppen hinweg? (NCT05057494) Diese Studie wurde noch nicht aktiviert, ist aber ein Vergleich des Standardkomparator-Arms von Venetoclax und Obinutuzumab mit einer Kombination von Acalabrutinib und Venetoclax. Dies ist eine Nicht-Inferioritätsstudie mit einem primären Endpunkt eines PFS von drei Jahren.
Das Einzigartige an dieser Studie ist, dass beide Arme eine Behandlungsdauer haben, die von der MRD geleitet wird. Typischerweise läuft das zugelassene Schema von Venetoclax plus Obinutuzumab bei allen Patienten über ein Jahr, unabhängig vom MRD-Status am Ende dieses Zeitraums. Um den Vergleich fairer zu machen, erlauben beide Arme eine MRD-Messung nach einem Jahr Venetoclax. Bei Patienten, bei denen kein MRD-Wert festzustellen ist, wird die Behandlung beendet und diejenigen, bei denen noch ein MRD-Wert zu messen ist, erhalten ein weiteres Jahr lang Venetoclax. Wichtig beim Übergang zu zeitlich begrenzteren CLL-Therapien ist, dass alle Patienten in der MAJIC-Studie die Behandlung beenden, nachdem sie zwei Jahre lang eine Venetoclax-basierte Therapie erhalten haben, unabhängig vom MRD-Status zu diesem Zeitpunkt.
Ein weiterer einzigartiger Aspekt dieser Studie ist, dass wir bei der MRD-Messung den Sequenzierungsansatz der nächsten Generation, clonoSEQ, anwenden. Das ermöglicht es uns, per Durchflusszytometrie dauerhaft auf ein Erkennungsniveau von 10-5 statt 10-4, wie es traditionell bei Studien üblich ist, herunterzugehen. Die Hoffnung ist, dass so eine genauere Risikostratifizierung und eine Identifizierung von Patienten, die die Therapie sicher beenden und ein längeres PFS genießen können, möglich wird.
Jeder CLL-Patient, der eine Erstlinientherapie benötigt und als Kandidat für Venetoclax in Frage kommt, sollte an dieser Studie teilnehmen dürfen. Eine Situation, die dazu führen würde, dass ein Kandidat für dieses Setting nicht sehr gut geeignet ist, wäre eine signifikante Nierenfunktionsstörung. Die Qualifizierung für diese Studie ist aber recht breit und wir gehen davon aus, dass die Rekrutierung relativ schnell abgeschlossen sein wird.
Im Zeitverlauf werden wir dann sehen, ob sich Unterschiede ergeben. Eine weitere wichtige Frage, bei deren Beantwortung diese Studie helfen soll, lautet: Lohnt es sich, den BTK-Inhibitor frühzeitig zu verabreichen oder sollte man sich das für einen späteren Zeitpunkt aufheben?
Julie M. Vose, MD, MBA:
BRUIN MCL-321 ist eine große internationale Phase-III-Studie mit ca. 500 Patienten in einer 1:1-Randomisierung von Pirtobrutinib vs. eine Auswahl der übrigen BTK-Inhibitoren − Acalabrutinib, Ibrutinib oder Zanubrutinib − bei Patienten mit bereits behandeltem MCL, die keinen vorherigen BTK-Inhibitor erhalten haben. Grundsätzlich geht es um die Evaluierung des ersten BTK-Inhibitors für diese Patientenpopulation. Diese Studie ist sehr wichtig für die Feststellung, ob Pirtobrutinib besser ist, was Ergebnisse und Toxizität angeht, und dann natürlich für die Betrachtung der MCL-Mutationen, um zu erkennen, ob es eine bestimmte Patientenpopulation gibt, für die Pirtobrutinib besser geeignet wäre. Diese Studie hat gerade erst begonnen und auch wenn es noch lange dauern wird, bis diese Fragen beantwortet sind, ist es wichtig, darüber mit unseren Patienten zu sprechen.
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Denken Sie, dass in dieser Studie die richtigen Endpunkte betrachtet werden? Werden wir hier aussagekräftige Daten erhalten?
Julie M. Vose, MD, MBA:
Ja. Man betrachtet Ansprechraten, PFS und OS. Es ist unwahrscheinlich, zumindest kurzfristig, dass sich ein OS-Nutzen zeigen wird. Diese Patienten müssen wahrscheinlich lange nachverfolgt werden, um das nachzuweisen. Ansprechraten und PFS sind aber wichtige Endpunkte, natürlich auch die Verträglichkeit. Und dann auch der Zeitpunkt des Rezidivs – und ob Mutationen auftreten. Also ja, das sind gute Endpunkte. Das ist eine wichtige Studie und ich bin gespannt auf die Ergebnisse.
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Ja, darauf bin ich auch gespannt. Auch der Sicherheitsvergleich wird interessant sein, weil wir keine randomisierten Daten für den Vergleich von Pirtobrutinib mit anderen BTK-Inhibitoren haben. Ich frage mich, ob wir von dieser MCL-Studie zu CLL extrapolieren werden, wenn sich bedeutsame Sicherheitsunterschiede zwischen den Präparaten zeigen.
Julie M. Vose, MD, MBA:
Die BRIDGE-Studie ist eine interessante Studie. Diese Studie umfasst MCL-Patienten ohne Beteiligung des zentralen Nervensystems und ohne vorherige Stammzellentransplantation, die eine Induktionstherapie mit R-CHOP für drei Zyklen erhalten, abwechselnd mit R-DHAP oder ähnlichen Behandlungsplänen für drei Zyklen alle 21 Tage, und auch Zanubrutinib in den Zyklen 1, 3 und 5 mit dem R-CHOP-Schema. Wenn die Patienten ein teilweises oder besseres Ansprechen zeigen, können sie zur autologen Stammzellentransplantation gemäß der Standardbehandlung übergehen. Im Rahmen der Studie erhalten sie nach der Transplantation zwei Jahre lang Zanubrutinib als Erhaltungstherapie. Der primäre Endpunkt ist MRD-Negativität; sekundäre Endpunkte sind PFS und OS.
Eine kleine erste Subgruppe dieser Studie wurde bei der Pan Pacific Lymphoma Conference 2022 präsentiert. Sie umfasste sieben Patienten mit mittlerem Alter von 52 Jahren und hauptsächlich fortgeschrittener Erkrankung, wie zu erwarten. Alle Patienten hatten periphere Beteiligung von Blut und Knochenmark, einige auch gastrointestinale und andere Beteiligungen, was für MCL typisch ist. Dies ist ein kurzes Follow-up – ein mittlerer Wert von nur 35 Wochen –, aber man konnte beim Großteil der Patienten die MRD-Messung abschließen und kam zu dem Schluss, dass fünf von sieben Patienten mit mindestens einer MRD-Messung die MRD-Negativität im peripheren Blut und Knochenmark erreicht hatten. Ein Patient war zur Stammzellentransplantation übergegangen.
Was die Sicherheit angeht, tolerierte der Großteil der Patienten Zanubrutinib sehr gut, ohne wesentliche unerwünschte Ereignisse oder Komplikationen. Neutropenie Grad 3/4 zeigte sich unter Zanubrutinib bei lediglich zwei von sieben Patienten.
Auch wenn es sich um sehr frühe Daten handelt, sind Analyse und Design interessant. Das werden wir sicher häufiger sehen – die verschiedenen Kombinationen von Chemotherapie, Immuntherapie und BTK-Inhibitoren.
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Ja, mit Sicherheit. Was mir in Bezug auf das Design vielversprechend erscheint, ist die Zeitbegrenzung des BTK-Inhibitors nach den zwei Jahren Erhaltungstherapie.
Julie M. Vose, MD, MBA:
Ja, das Studiendesign ist ein auf zwei Jahre begrenzter BTK-Inhibitor, was ich für einen wichtigen Aspekt halte, weil BTK-Inhibitoren leider teuer sind. Diese Wirkstoffe über eine unbegrenzte Zahl von Jahren zu erhalten, kann für Patienten schwierig sein, auch aus Sicht der Toxizität. Die zeitliche Begrenzung ist daher sehr wichtig.
Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Da stimme ich zu. Wenn es mehrere Jahre der Remission gibt, eröffnet das vielleicht weitere Optionen für den BTK-Inhibitor als weitere Therapielinie. Da gibt es viele potenzielle Vorteile.
Julie M. Vose, MD, MBA:
Ja, die Möglichkeit, unsere verschiedenen Behandlungen zu kombinieren. Therapiepausen können dazu führen, dass das Lymphom wieder auf diesen oder einen ähnlichen Wirkstoff anspricht. Insbesondere bei den BTK-Inhibitoren ist das ein wichtiger Ansatz.
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