Released: January 10, 2023
Expiration: January 09, 2024
Toby Eyre, MBChB, MD:
Die BTK-Inhibitoren der zweiten Generation, Zanubrutinib und Acalabrutinib, sind im Vergleich zu Ibrutinib, einem BTK-Inhibitor der ersten Generation, mit einer geringeren Häufigkeit von Vorhofflimmern verbunden.17,18 Dennoch würde ich bei Patienten mit Vorhofflimmern und Bluthochdruck in der Anamnese eine FD-Therapie mit Venetoclax gegenüber einer Dauertherapie mit einem zugelassenen BTK-Inhibitor den Vorrang geben. Allerdings gibt es für diese Patienten eindeutig eine Debatte über das Für und Wider einer auf Venetoclax basierenden Therapie im Vergleich zu einer Therapie mit BTK-Inhibitoren der zweiten Generation.
Toby Eyre, MBChB, MD:
Ich überweise meine Patienten nicht automatisch an einen Kardiologen. In der Regel schätze ich das kardiovaskuläre Risiko des Patienten ab und vermeide BTK-Inhibitoren, wenn ich der Ansicht bin, dass der Patient ein besonders hohes Risiko aufweist. Ob ich einen BTK-Inhibitor einsetzen würde, hinge auch davon ab, welche Behandlungsmöglichkeiten für den jeweiligen Patienten zur Verfügung stehen.
Wenn Patienten spezielle kardiovaskuläre Probleme haben (z. B. Bluthochdruck, der schwer zu behandeln ist), führe ich auf jeden Fall ein Echokardiogramm und ein Elektrokardiogramm durch, um eine ventrikuläre Hypertrophie und andere Erkrankungen auszuschließen. Daten aus der Phase-III-FLAIR-Studie haben kürzlich ergeben, dass es Personen gibt, die ein höheres Risiko für plötzliche kardiale Ereignisse haben.19
Bei den meisten CLL-Patienten verschreibe ich lieber BTK-Inhibitoren der zweiten Generation als Ibrutinib, da das kardiovaskuläre Profil bei den Mitteln der zweiten Generation relativ besser ist. Dennoch denke ich, dass es wichtig ist, bei der Wahl einer Behandlungsoption den einzelnen Patienten zu berücksichtigen.
Toby Eyre, MBChB, MD:
Die Resistenzmechanismen gegen kovalente BTK-Inhibitoren werden zunehmend besser verstanden.20 Bei Patienten, die eine Resistenz gegen kovalente BTK-Inhibitoren entwickelt haben (z. B. gegen Acalabrutinib, Ibrutinib und Zanubrutinib), wird häufig eine Mutation an der C481-Bindungsstelle beobachtet. Da die C481-Mutation bei allen zugelassenen kovalenten BTK-Inhibitoren zur Resistenz beiträgt, ist ein Wechsel zu einem anderen kovalenten BTK-Inhibitor im Allgemeinen unwirksam.
Obwohl kovalente BTK-Inhibitoren und nicht-kovalente BTK-Inhibitoren (z. B. Pirtobrutinib und Nemtabrutinib) dasselbe Ziel haben (d. h. BTK), gehen kovalente BTK-Inhibitoren irreversible Verbindungen mit BTK ein, während nicht-kovalente BTK-Inhibitoren reversible Verbindungen eingehen. Darüber hinaus benötigen nicht-kovalente BTK-Inhibitoren im Vergleich zu kovalenten BTK-Inhibitoren, um zu wirken, nicht den Rest von C481 als Bindungsstelle. Folglich sind nicht-kovalente BTK-Inhibitoren bei Patienten aktiv, die C481-Mutationen erworben haben, die eine Resistenz fördern.
Toby Eyre, MBChB, MD:
Von den nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren, die derzeit untersucht werden, ist Pirtobrutinib in der klinischen Entwicklung am weitesten fortgeschritten.
Othman Al-Sawaf, MD:
Die Daten der klinischen Studien, die uns zu Pirtobrutinib vorliegen, sind größtenteils der BRUIN-Studie entnommen, wobei es sich um eine laufende Phase I/II-Studie handelt, in der Pirtobrutinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL oder B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom kontinuierlich untersucht wird.21
Die Patienten in der CLL-Kohorte (n = 261) waren zu Beginn der Studie intensiv vorbehandelt, die meisten hatten bereits einen anderen BTK-Inhibitor erhalten. Viele hatten auch eine BTK C481-Mutation.
Obwohl die Patienten in dieser Studie ungünstige Krankheitsmerkmale aufwiesen, konnte Pirtobrutinib bei Patienten, die mit einem BTK-Inhibitor vorbehandelt wurden, eine ORR von 68 % erzielen. Bei einem medianen Follow-up von 9,4 Monaten war das durchschnittliche PFS bei Patienten mit einem Median von 3 vorherigen Therapielinien, einschließlich eines BTK-Inhibitors, noch nicht erreicht. Dies ist wichtig, denn bei Patienten, die stark vorbehandelt und doppelt refraktär gegenüber BTK-Inhibitoren und BCL-2-Inhibitoren sind, kann die Behandlung sehr schwierig sein. Diese Daten zeigen, dass nicht-kovalente BTK-Inhibitoren ein ausgeprägtes Wirksamkeitsprofil haben, das sehr vielversprechend ist.
Da es an direkten Studien fehlt, ist es schwierig, das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Pirtobrutinib mit dem anderer BTK-Inhibitoren zu vergleichen. Daten aus der BRUIN-Studie deuten jedoch darauf hin, dass kardiovaskuläre Toxizitäten selten sind (Vorhofflimmern jeden Grades und Grades ≥3: 2 % bzw. <1 % der Patienten; Bluthochdruck jeden Grades und Grades ≥3: 7 % bzw. 2 %). Laufende vergleichende Phase-III-Studien sollten weitere Informationen über die relative Wirksamkeit und Sicherheit von Pirtobrutinib innerhalb der Landschaft der BTK-Inhibitoren liefern.
Toby Eyre, MBChB, MD:
Daten zu Pirtobrutinib bei Patienten mit bereits behandeltem MCL kommen gleichfalls aus der BRUIN-Studie.9,22 Die Patienten in der MCL-Kohorte (n = 134) hatten im Mittel 3 vorherige Therapielinien und fast alle Patienten zuvor kovalente BTK-Inhibitoren erhalten, wobei die meisten Patienten die vorherige BTK-Inhibitor-Therapie nicht aufgrund von Toxizität, sondern aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung abbrachen.
Unter den Patienten in der MCL-Kohorte mit vorheriger BTK-Inhibitor-Therapie war Pirtobrutinib mit einer ORR von 51 % und einer CR von 25 % bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8,2 Monaten verbunden. Obwohl die Daten aus der MCL-Kohorte aus einem sehr kurzen Follow-up-Zeitraum stammen, ist es faszinierend, dass die meisten Patienten zwar gegen kovalente BTK-Inhibitoren resistent waren, mehr als die Hälfte aber immer noch auf eine sehr selektive BTK-Inhibition ansprachen.
Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug ungefähr 18 Monate, was bedeutet, dass die beobachteten Reaktionen dauerhaft waren, was − angesichts des Hochrisikoprofils dieser Patienten − beeindruckend ist. Es wird interessant sein, die Ergebnisse der laufenden randomisierten Phase-III-Studie BRUIN-MCL-321 zu beobachten, bei der es sich um eine Vergleichsstudie handelt, in der bei Patienten mit vorbehandeltem MCL Pirtobrutinib mit einem BTK-Inhibitor nach Wahl des Prüfers (Ibrutinib, Acalabrutinib oder Zanubrutinib) verglichen wird (NCT04662255). Diese ehrgeizige Studie rekrutiert derzeit Patienten und hat eine hohe Priorität.
Toby Eyre, MBChB, MD:
Eine Überlastung der CLL kann zu Nierenversagen führen.23 Bei Patienten mit einem paraneoplastischen Phänomen ist es wichtig, den CLL-Klon mit mäßiger Geschwindigkeit zu kontrollieren und damit auch die Zeit bis zum stärksten Ansprechen. Obwohl BTK-Inhibitoren hochwirksam sind, kann es lange dauern, bis mit diesen Wirkstoffen eine tiefe Remission erreicht wird − in einigen Fällen länger als 1 Jahr. Im Hinblick auf die Ansprechzeit sind Kombinationen aus einem BCL-2-Inhibitor und einem Anti-CD20-Antikörper im Vergleich zu BTK-Inhibitoren vorteilhaft, da sie bei Patienten, die noch nicht mit dieser Kombination behandelt wurden, ein schnelles und tiefgreifendes Ansprechen bewirken. Vorausgesetzt, dass eine Kombination aus BCL-2-Inhibitor und Anti-CD20-Antikörper sicher verabreicht werden kann, wäre in diesem Fall eine solche Kombination mein bevorzugter Ansatz. Wenn ein BTK-Inhibitor bevorzugt wird, kann alternativ auch ein Anti-CD20-Antikörper hinzugefügt werden.
Othman Al-Sawaf, MD:
Ich stimme zu. Das Hinzufügen eines Anti-CD20-Antikörpers zu einem BTK-Inhibitor kann die Zeit bis zu einer vollständigen Remission oder zumindest bis zu einer tieferen Remission beschleunigen. Obwohl nicht endgültig erwiesen ist, dass der Grad der Lymphozytose einen prognostischen Einfluss auf die Nierenfunktion hat, ist es wichtig, auf die Lymphozytose zu achten, insbesondere bei Patienten mit Nierenproblemen und einer Überlastung der CLL
Toby Eyre, MBChB, MD:
Ich stimme zu. Zusätzlich würde ich wahrscheinlich eher das Verhältnis der Leichtketten und die Leichtkettenlast überwachen als die Lymphozytose. Ich denke, dass diese Messungen wahrscheinlich ein besserer Maßstab für ein mögliches Ansprechen auf die Behandlung sind.
Othman Al-Sawaf, MD:
Alle BTK-Inhibitoren sind mit einem erhöhten Risiko für subkutane Blutungen verbunden. Allerdings ist das Risiko je nach BTK-Inhibitor unterschiedlich hoch. Die BTK-Inhibitoren der zweiten Generation haben möglicherweise ein geringeres relatives Risiko für Blutungen als Ibrutinib, wie vergleichende Daten aus den Phase-III-Studien ALPINE und ELEVATE-RR zeigen.24,25 Beispielsweise wurden bei 38 % der Patienten, die Acalabrutinib erhielten, und bei 51 % der Patienten, die Ibrutinib in ELEVATE-RR erhielten, Blutungen beobachtet. Blutergüsse und Blutungen wurden bei 22 % bzw. 7 % der Patienten gemeldet, die Pirtobrutinib bei BRUIN erhielten, aber größere randomisierte Studien werden zu diesem Wirkstoff aussagekräftigere Daten liefern.
Othman Al-Sawaf, MD:
Daten aus retrospektiven Kohortenstudien, in denen die Häufigkeit opportunistischer Infektionen mit BTK- und BCL-2-Inhibitoren untersucht wurde, haben gezeigt, dass die Inzidenz in Verbindung mit diesen Wirkstoffen gering ist.26 In den meisten Leitlinien gibt es keine Empfehlungen für eine Prophylaxe, um opportunistischen Infektionen wie der Pneumocystis-Pneumonie (PCP) vorzubeugen. Auch für die antivirale Prophylaxe gibt es keine Leitlinien.
Folglich verwende ich in meiner Praxis keine Mittel zur Infektionsprophylaxe, und wir empfehlen oder verordnen diese Therapien auch nicht. Die einzigen opportunistischen Infektionen, die mir bei Patienten Sorgen bereiten, die BTK-Inhibitoren erhalten − vor allem bei Patienten, die hochdosierte Steroide erhalten − sind Pilzinfektionen.
Toby Eyre, MBChB, MD:
Ich glaube nicht, dass ein BTK-Inhibitor allein das Risiko einer opportunistischen Infektion beeinflusst, sondern eher das Umfeld der Anwendung. Neben dem BTK-Inhibitor selbst gibt es weitere Faktoren (z. B. Immunsuppression aufgrund von Autoimmunerkrankungen oder langfristige Steroideinnahme), die das Risiko einer opportunistischen Infektion beeinflussen. Dies wird durch Daten gestützt, die zeigen, dass sich das PCP-Risiko nicht zu erhöhen scheint, wenn BTK-Inhibitoren als Erstlinientherapie verabreicht werden. Bei stark vorbehandelten Patienten, die über mehrere Jahre hinweg stark immunsupprimiert waren, können jedoch Antimykotika und eine PCP-Prophylaxe sinnvoll sein.
Toby Eyre, MBChB, MD:
Die kovalenten BTK-Inhibitoren sind mit dem Risiko eines Krankheitsschubs verbunden, wenn sie abgesetzt werden. Wenn sich die CLL in tiefer Remission befindet, neigt sie nicht dazu, nach Absetzen der Therapie mit BTK-Inhibitoren wieder aufzuflammen. Daten aus der ECOG 1912-Studie − einer randomisierten Phase-III-Studie, in der eine Kombination aus Ibrutinib plus Rituximab mit Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab bei nicht vorbehandelten CLL-Patienten verglichen wurde − haben gezeigt, dass Ibrutinib mit dauerhaften Remissionen von bis zu 2 Jahren verbunden sein kann.27 Es ist jedoch wichtig, vor dem Absetzen eines BTK-Inhibitors zu überlegen, was der nächste Behandlungsschritt sein wird.
Othman Al-Sawaf, MD:
Ich stimme zu. Die Daten der ECOG 1912-Studie waren insoweit überraschend, weil sie im Wesentlichen zeigten, dass es bei Patienten, die auf eine BTK-Inhibitor-Therapie ansprechen und diese dann z. B. aufgrund von Toxizität absetzen, eine längere Zeitspanne geben kann − im Durchschnitt mehr als 20 Monate während der Studie − bevor eine symptomatische Progression beobachtet wird.
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