Matthew S. Davids, MD, MMSc:
L’étude de phase I/II BRUIN a évalué le pirtobrutinib (anciennement LOXO-305) chez des patients atteints de LLC/LPL ou du lymphome non hodgkinien à cellules B après un traitement avec au moins deux thérapies antérieures, y compris un inhibiteur BTK.⁸ Sur les 618 patients inclus dans l’étude, 261 patients atteints de LLC ont été évalués. Une réponse très impressionnante a été observée dans cette étude, avec un TRG de 68 %. C’est remarquable si l’on considère qu’il n’existe pas vraiment d’approche standard de soins pour ces patients. Un impressionnant graphique en cascade a également été présenté, mettant en évidence le fait que les patients–qu’ils aient arrêté leur précédent inhibiteur BTK en raison d’une progression ou d’une toxicité–ont répondu de la même manière au pirtobrutinib. La réponse a été observée dans différents groupes à risque, y compris chez les patients présentant la mutation classique de résistance aux inhibiteurs BTK, BTK C481S. Il est particulièrement intéressant de constater que ces patients ont répondu aussi bien au pirtobrutinib que les autres. Ce médicament a vraiment du potentiel dans les deux groupes de patients.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Enfin, le profil d’innocuité du pirtobrutinib semble très bon, et chez les patients atteints de LLC, ce médicament a été bien toléré. Nous avons observé certaines des toxicités typiques liées aux inhibiteurs BTK, telles que des ecchymoses, bien que généralement de faible grade, avec de très faibles taux de saignements plus importants et une incidence de fond de fibrillation atriale et d’hypertension. Il n’y a pas eu de toxicité limitant la dose. Comme ils n’ont pas atteint la dose maximale tolérée, la dose de 200 mg a été choisie pour l’avenir. Je pense que c’est passionnant, alors que nous pensons à l’orientation du domaine de la LLC récidivante, de savoir que des études de phase III sont maintenant lancées avec le pirtobrutinib par rapport aux normes de soins. On peut espérer que cela conduira à une autorisation de la FDA pour le pirtobrutinib dans la LLC récidivante/réfractaire.

Julie M. Vose, MD, MBA :
Le profil de toxicité semble bon pour le pirtobrutinib. En supposant que les futures études de phase III donnent des résultats similaires et, en outre, qu’ils démontrent la capacité de surmonter certains problèmes de résistance, où pensez-vous que le pirtobrutinib se situera à l’avenir en tant que thérapie pour nos patients atteints de LLC ?

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
C’est une question cruciale, et ils lancent également des essais d’enregistrement pour le pirtobrutinib dans le cadre d’un traitement de première intention. Ces études, heureusement, seront longues, car les patients atteints de LLC se portent généralement bien pendant une longue période. Je pense qu’il va être difficile de supplanter les inhibiteurs BTK covalents. Nous savons certainement, à l’heure actuelle, que la séquence consistant à commencer par un inhibiteur BTK covalent, puis à passer au pirtobrutinib est efficace, mais il faudra plusieurs années pour connaître les résultats d’un traitement dans l’ordre inverse, où nous commençons par le pirtobrutinib et devons ensuite savoir si les inhibiteurs BTK covalents peuvent être efficaces par la suite. D’après les premiers rapports, il semble qu’un modèle différent de mutations de résistance apparaisse avec les inhibiteurs non covalents, et la question de savoir si les inhibiteurs BTK covalents peuvent surmonter ce problème reste ouverte. Mais, pour répondre à votre question, étant donné que le profil de toxicité du pirtobrutinib semble très bon, si l’expérience de phase III se confirme, cette molécule pourrait être la meilleure de sa catégorie et être utilisée dans le cadre d’un traitement de première intention sur la base de son profil d’innocuité et d’efficacité.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
SEQUOIA est une étude de phase III sur le zanubrutinib, un autre inhibiteur BTK covalent qui n’est pas encore autorisé pour le traitement de la LLC.^14,15 L’étude SEQUOIA comprenait plusieurs cohortes, mais celle qui, je pense, a eu le plus d’impact est la cohorte 1, la cohorte d’enregistrement où les patients ont été randomisés pour recevoir du zanubrutinib en continu ou un traitement standard de 6 mois de B/R. Il s’agissait d’une population de patients atteints de LLC plus âgés, avec un âge médian d’environ 70 ans et divers marqueurs de risque. Cette cohorte excluait les patients à haut risque présentant un del(17p).

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
À 24 mois, les données semblent très bonnes pour le zanubrutinib. Il s’agit d’une recherche relativement précoce d’une étude du traitement de première intention de la LLC, mais néanmoins, à 24 mois, le taux de SSP était de 85 % avec le zanubrutinib, contre environ 70 % avec B/R. Cet avantage a été observé dans différents groupes à risque basés sur la génétique et diverses caractéristiques cliniques. Le seul groupe qui n’a pas connu d’amélioration significative de la SSP est celui des patients atteints de LLC accompagnée d’un IGHV muté, pour lesquels le zanubrutinib présente un avantage numérique, mais pas encore statistiquement significatif. Il faut s’y attendre avec un suivi de courte durée, et ces patients peuvent s’en sortir avec le B/R.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Le profil d’innocuité du zanubrutinib continue d’être très bon, avec très peu de patients devant interrompre le traitement en raison d’une toxicité, mais il existe certains risques liés à la neutropénie et à l’hypertension avec le zanubrutinib. Si l’on examine les données sur les événements indésirables, dans une comparaison randomisée du zanubrutinib et du B/R, le fait le plus frappant est que les taux de fibrillation atriale étaient équivalents entre les deux groupes, de l’ordre d’environ 3 %. Cela n’a pas été observé avec les autres inhibiteurs BTK, notamment l’ibrutinib ou l’acalabrutinib, pour lesquels nous observons généralement un taux plus élevé de fibrillation atriale dans ces comparaisons randomisées avec la chimio-immunothérapie. Encore une fois, il s’agit d’un court suivi, et il sera intéressant de voir si des différences apparaissent avec le temps, mais c’est très encourageant du point de vue de l’innocuité.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Je pense qu’une question qui se posera est la suivante : comment allons-nous utiliser le zanubrutinib pour le traitement de la LLC une fois qu’il aura été approuvé par la FDA ? Nous disposerons de trois excellentes options dans le cadre d’un traitement de première intention – l’acalabrutinib, l’ibrutinib et le zanubrutinib – et ce seront également des options dans le cadre des rechutes. L’essentiel est qu’il est bon pour les patients d’avoir le choix. Tous ces médicaments ont des profils d’événements indésirables quelque peu différents, et nous les utiliserons probablement tous les trois dans la pratique clinique.

Julie M. Vose, MD, MBA : 
Oui, c’est un bon point. Dans quel profil de patient particulier auriez-vous tendance à vous détourner de l’ibrutinib pour vous tourner vers certains de ces nouveaux inhibiteurs BTK ?

Matthew S. Davids, MD, MMSc:MSc :
Pour ma part, j’évite l’ibrutinib chez les patients plus âgés –en particulier ceux qui présentent des comorbidités cardiovasculaires– parce que nous disposons de données de phase III comparant l’acalabrutinib à l’ibrutinib et le zanubrutinib à l’ibrutinib, et que les conclusions de ces études montrent que la nouvelle génération d’inhibiteurs BTK covalents est mieux tolérée, en particulier chez les patients présentant des comorbidités cardiovasculaires. Je pense qu’il y a encore des patients jeunes et en bonne santé qui peuvent bien tolérer l’ibrutinib. De plus, il s’agit d’un traitement à prise unique quotidienne, et il y a une très longue expérience avec ce médicament, donc il y a une opportunité pour ces patients. Pour la décision entre l’acalabrutinib et le zanubrutinib, nous avons des patients, par exemple, qui souffrent de maux de tête. Il s’agit d’un risque connu avec l’acalabrutinib, donc il pourrait s’agir d’un patient pour lequel vous donneriez la priorité au zanubrutinib. Certains patients peuvent avoir des problèmes d’hypertension (il semble que les taux soient un peu plus élevés avec le zanubrutinib), nous pourrions donc mettre ce patient sous acalabrutinib. Diverses autres nuances entre ces médicaments pourraient nous pousser dans un sens ou dans l’autre.

Julie M. Vose, MD, MBA : 
Oui, absolument. Je pense que l’autre point à soulever est que l’hypertension avec l’ibrutinib survient parfois très tard, et qu’il faut continuer à suivre les patients avec attention. J’ai vu l’hypertension survenir des années plus tard, elle peut vous surprendre, il faut donc faire attention à cela. C’est donc une autre population de patients pour laquelle on pourrait considérer changer d’inhibiteur BTK.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Enfin, je veux mentionner l’essai MAJIC, qui tente de répondre à la question : Quel est le doublet optimal à base de vénétoclax pour le traitement de première intention de la LLC pour tout le monde, tous les âges et tous les groupes à risque génétique ? (NCT05057494) Cet essai n’a pas encore été activé, mais il s’agit d’une comparaison entre le groupe de comparaison standard composé de vénétoclax et d’obinutuzumab et une association d’acalabrutinib et de vénétoclax. Il s’agit d’une étude de non-infériorité dont le critère d’évaluation principal est la SSP à 3 ans.

L’une des particularités de cette étude est que les deux groupes ont une durée de traitement guidée par la MRM. En règle générale, le schéma thérapeutique approuvé pour le vénétoclax plus obinutuzumab est de 1 an pour tous les patients, quel que soit leur statut MRM à la fin de cette année. Pour rendre cette comparaison plus équitable, les deux groupes permettent une mesure de la MRM à la fin d’un an de vénétoclax. Les patients dont la MRM est indétectable arrêteraient le traitement, et ceux dont la MRM est encore détectable recevraient une deuxième année de vénétoclax. Il est important de noter qu’à l’heure où l’on s’oriente vers des traitements plus limités dans le temps pour la LLC, tous les patients de l’étude MAJIC arrêteront le traitement après 2 ans de traitement à base de vénétoclax, quel que soit leur statut MRM à ce moment-là.

Un autre aspect unique de cette étude est que nous utilisons l’approche clonoSEQ basée sur le séquençage de nouvelle génération pour nos tests de MRM. Cela nous permet de descendre à un niveau de détection de 10^-5 de manière constante plutôt que de 10^-4 par cytométrie de flux, qui a traditionnellement été utilisée dans les essais. L’espoir est que cela permettra une stratification plus précise du risque et l’identification des patients qui peuvent interrompre le traitement en toute sécurité et bénéficier d’une longue SSP.

Tout patient atteint de LLC nécessitant un traitement de première intention et candidat au vénétoclax devrait être éligible pour cette étude. En cas de dysfonctionnement rénal important, ces patients peuvent ne pas être de bons candidats. Mais les critères d’admissibilité de cet essai sont larges et nous prévoyons que le recrutement se fera relativement rapidement.

Au fil du temps, nous verrons si des différences apparaissent. Une autre question clé à laquelle cette étude contribuera à répondre est la suivante : vaut-il la peine d’utiliser l’inhibiteur BTK dès le début, ou vaut-il mieux le garder pour plus tard ?

Julie M. Vose, MD, MBA:
BRUIN MCL-321 est un vaste essai international de phase III portant sur environ 500 patients répartis selon une randomisation 1:1 entre le pirtobrutinib et le choix des autres inhibiteurs BTK – acalabrutinib, ibrutinib ou zanubrutinib – chez des patients atteints du LCM déjà traité et n’ayant pas reçu d’inhibiteur BTK auparavant. En fait, il s’agit d’évaluer le premier inhibiteur BTK pour cette population de patients. Il s’agit d’une étude très importante pour voir si le pirtobrutinib est meilleur en termes de résultats et de toxicité et, bien sûr, pour examiner les mutations du LCM, afin de voir s’il existe une population de patients particulière pour laquelle le pirtobrutinib serait meilleur. Cet essai vient de commencer, et même s’il faudra beaucoup de temps avant d’obtenir des réponses à ces questions, il est important d’en discuter avec nos patients.

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Pensez-vous qu’ils cherchent les bons critères dans cet essai ? Cela va-t-il nous fournir des données significatives ?

Julie M. Vose, MD, MBA :
Oui. Ils étudient les taux de réponse, la SSP et la SG. Il est peu probable, du moins à court terme, qu’il y ait un avantage en ce qui concerne la SG. Il faudrait suivre ces patients pendant très longtemps pour le constater. Bien entendu, les taux de réponse, la SSP et la tolérance sont également des critères importants. En cas de mutations, on devrait aussi analyser les temps de rechute. Donc, oui, je pense qu’il y a de bons critères. C’est une étude importante, je serai intéressé de voir les résultats.

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Oui, certainement, moi aussi. De plus, la comparaison de l’innocuité sera intéressante, car nous ne disposons pas de données randomisées comparant le pirtobrutinib à d’autres inhibiteurs BTK. Je me demande en fait si nous extrapolerons à partir de cette étude sur le LCM pour envisager la LLC si nous constatons des différences significatives d’innocuité entre les différents médicaments.

Julie M. Vose, MD, MBA :
L’essai BRIDGE est une étude intéressante. Cette étude inclut des patients atteints du LCM sans atteinte du système nerveux central et sans greffe antérieure de cellules souches qui reçoivent une induction par R-CHOP pendant 3 cycles, en alternance avec R-DHAP ou des schémas thérapeutiques similaires pendant 3 cycles tous les 21 jours, et qui reçoivent également du zanubrutinib aux cycles 1, 3 et 5 avec le schéma thérapeutique R-CHOP. Ensuite, si les patients ont une réponse partielle ou meilleure, ils peuvent passer à une autogreffe de cellules souches selon la norme de soins. Dans le cadre de l’étude, ils reçoivent du zanubrutinib en entretien pendant deux ans après la transplantation. Le critère d’évaluation principal est la négativité de la MRM, et les critères d’évaluation secondaires sont la SSP et la SG.

Un petit sous-ensemble initial de cette étude a été présenté à la Pan Pacific Lymphoma Conference de 2022. Elle incluait 7 patients d’un âge médian de 52 ans, dont la plupart étaient à un stade avancé de la maladie, bien sûr. Tous les patients présentaient une atteinte du sang périphérique et de la moelle osseuse, et certains présentaient une atteinte gastro-intestinale et autre, ce qui est typique du LCM. Il s’agit d’un suivi court (une médiane de 35 semaines seulement), mais ils ont pu effectuer des tests de MRM chez la majorité des patients et ont constaté que, chez 5 des 7 qui avaient effectué au moins un test de MRM, tous avaient obtenu une négativité de la MRM dans le sang périphérique et la moelle osseuse. Un patient a subi une greffe de cellules souches.

En ce qui concerne l’innocuité, la majorité des patients ont très bien toléré le zanubrutinib sans aucun événement indésirable majeur ni aucune complication. Une neutropénie de grade 3/4 n’a été constatée que chez 2 des 7 patients sous zanubrutinib.

Bien que ces données soient très récentes, l’analyse et la conception sont vraiment intéressantes. Je pense que nous allons voir de plus en plus d’associations de chimiothérapie, d’immunothérapie et d’inhibiteurs BTK.

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Oui, bien sûr. L’une des choses qui me semble attrayante dans cette conception est qu’il s’agit d’une quantité limitée dans le temps d’un inhibiteur BTK après ces deux années d’entretien.

Julie M. Vose, MD, MBA:
Oui, le plan d’étude est un inhibiteur BTK d’une durée limitée de deux ans, ce qui, encore une fois, est un aspect important, car, malheureusement, les inhibiteurs BTK sont chers, et recevoir ces agents pendant un nombre illimité d’années peut être difficile pour les patients, notamment du point de vue de la toxicité. L’aspect limité dans le temps est donc très important.

Matthew S. Davids, MD, MMSc :
Oui, je suis d’accord. Cela pourrait également permettre d’utiliser à nouveau l’inhibiteur BTK comme autre ligne de thérapie s’ils ont plusieurs années de rémission. Il y a donc beaucoup d’avantages potentiels.

Julie M. Vose, MD, MBA :
Oui, pour avoir la possibilité de mélanger et d’assortir nos différents traitements. L’arrêt de la thérapie peut signifier que le lymphome redevient sensible à cet agent en particulier ou à un agent similaire. Donc, en particulier avec les inhibiteurs BTK, c’est un concept important.

Un petit sous-ensemble initial de cette étude a été présenté à la Pan Pacific Lymphoma Conference de 2022. Elle incluait 7 patients d’un âge médian de 52 ans, dont la plupart étaient à un stade avancé de la maladie, bien sûr. Tous les patients présentaient une atteinte du sang périphérique et de la moelle osseuse, et certains présentaient une atteinte gastro-intestinale et autre, ce qui est typique du LCM. Il s’agit d’un suivi court (une médiane de 35 semaines seulement), mais ils ont pu effectuer des tests de MRM chez la majorité des patients et ont constaté que, chez 5 des 7 qui avaient effectué au moins un test de MRM, tous avaient obtenu une négativité de la MRM dans le sang périphérique et la moelle osseuse. Un patient a subi une greffe de cellules souches.