Released: January 13, 2023
Expiration: January 12, 2024
Toby Eyre, MBChB, MD :
Les inhibiteurs BTK de deuxième génération, le zanubrutinib et l’acalabrutinib, sont associés à des taux plus faibles de fibrillation atriale par rapport à l’ibrutinib, un inhibiteur BTK de première génération.17,18 Cela dit, pour les patients ayant des antécédents de fibrillation atriale et d’hypertension, je pourrais préférer une thérapie à durée fixe avec un schéma thérapeutique à base de vénétoclax à une thérapie continue avec un inhibiteur BTK approuvé. Cependant, il y a clairement un débat à mener sur les avantages et les inconvénients d’une thérapie à base de vénétoclax par rapport à une thérapie par inhibiteur BTK de deuxième génération pour ces patients.
Toby Eyre, MBChB, MD :
Je n’oriente pas automatiquement tous mes patients vers un cardiologue. J’évalue généralement le risque cardiovasculaire du patient et j’évite les inhibiteurs BTK si je pense qu’il présente un risque particulièrement élevé. L’utilisation d’un inhibiteur BTK dépendrait également des options thérapeutiques disponibles pour le patient en question.
Si mes patients présentent des problèmes cardiovasculaires spécifiques (par exemple, une hypertension difficile à gérer), j’effectuerai certainement un échocardiogramme et un électrocardiogramme pour évaluer l’hypertrophie ventriculaire et d’autres conditions. Les données de l’essai FLAIR de phase II ont récemment établi qu’il y a des individus qui présentent un risque plus élevé d’événements cardiaques soudains.19
Pour la plupart des patients atteints de LLC, je préfère prescrire des inhibiteurs BTK de deuxième génération plutôt que l’ibrutinib en raison du profil cardiovasculaire relativement meilleur avec les agents de deuxième génération. Cependant, je pense qu’il est important de considérer les patients individuellement lors du choix d’une option de traitement.
Toby Eyre, MBChB, MD :
Les mécanismes de résistance aux inhibiteurs BTK covalents sont de mieux en mieux compris.20 Une mutation du site de liaison C481 est fréquemment observée chez les patients qui ont développé une résistance aux inhibiteurs BTK covalents (par exemple, à l’acalabrutinib, à l’ibrutinib et au zanubrutinib). Comme la mutation C481 contribue à la résistance de tous les inhibiteurs BTK covalents approuvés, l’utilisation d’un autre inhibiteur BTK covalent est généralement inefficace.
Bien que les inhibiteurs BTK covalents et les inhibiteurs BTK non covalents (par exemple, pirtobrutinib et nemtabrutinib) aient la même cible (c’est-à-dire BTK), les inhibiteurs BTK covalents forment des liaisons irréversibles avec BTK, alors que les inhibiteurs BTK non covalents forment des liaisons réversibles. En outre, par rapport aux inhibiteurs BTK covalents, les inhibiteurs BTK non covalents ne nécessitent pas le résidu C481 comme site de liaison pour leur activité. Par conséquent, les inhibiteurs BTK non covalents sont actifs chez les patients ayant acquis des mutations C481 qui confèrent une résistance.
Toby Eyre, MBChB, MD :
Parmi les inhibiteurs BTK non covalents actuellement à l’étude, le pirtobrutinib est le plus avancé en termes de développement clinique.
Othman Al-Sawaf, MD:
La plupart des données d’essais cliniques dont nous disposons sur le pirtobrutinib proviennent de l’essai BRUIN, qui est un essai de phase I/II en cours portant sur le pirtobrutinib en continu chez des patients atteints de LLC ou de lymphome non hodgkinien à cellules B récidivant/réfractaire.21
Les patients de la cohorte LLC (n = 261) étaient lourdement prétraités au départ, la plupart ayant déjà reçu un autre inhibiteur BTK. Beaucoup avaient aussi une mutation BTK C481.
Bien que les patients de cet essai aient présenté des caractéristiques défavorables de la maladie, le pirtobrutinib a été associé à un TRG de 68 % chez les patients prétraités par un inhibiteur BTK. La SSP médiane n’a pas encore été atteinte chez les patients ayant reçu une médiane de 3 lignes de traitement antérieures, y compris un inhibiteur BTK, après un suivi médian de 9,4 mois. C’est important, car les patients lourdement prétraités et doublement réfractaires aux inhibiteurs BTK et aux inhibiteurs BCL-2 peuvent être très difficiles à gérer. Ces données montrent que les inhibiteurs BTK non covalents ont un profil d’efficacité distinct qui est très prometteur.
L’absence d’essais en tête-à-tête rend difficile la comparaison de l’efficacité et du profil d’innocuité du pirtobrutinib avec ceux d’autres inhibiteurs BTK. Cependant, les données de l’essai BRUIN suggèrent que les toxicités cardiovasculaires sont rares (tout grade et fibrillation atriale de grade ≥3 : 2 % et < 1 % des patients, respectivement ; tout grade et une hypertension de grade ≥3 : 7 % et 2 %). Les essais comparatifs de phase III en cours devraient fournir de plus amples informations sur l’efficacité et l’innocuité relatives du pirtobrutinib dans le domaine des inhibiteurs BTK.
Toby Eyre, MBChB, MD :
Les données relatives au pirtobrutinib chez les patients atteints du LCM précédemment traités proviennent également de l’essai BRUIN.9,22 Les patients de la cohorte LCM (n = 134) avaient reçu une médiane de 3 lignes de traitement antérieures, et presque tous les patients avaient reçu des inhibiteurs BTK covalents antérieurs, la plupart des patients ayant interrompu le traitement antérieur par inhibiteur BTK en raison de la progression plutôt que de la toxicité.
Parmi les patients de la cohorte LCM ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur BTK, le pirtobrutinib a été associé à un TRG de 51 % et à un taux de RC de 25 % après un suivi médian de 8,2 mois. Bien que les données de la cohorte LCM proviennent d’une période de suivi très courte, il est intrigant de constater que, bien que la plupart des patients aient été résistants aux inhibiteurs BTK covalents, plus de la moitié d’entre eux étaient encore sensibles à l’inhibition très sélective de BTK.
La durée médiane de réponse était d’environ 18 mois, ce qui signifie que les réponses observées étaient durables, ce qui, compte tenu du profil à haut risque de ces patients, est impressionnant. Il sera intéressant de suivre les résultats de l’essai BRUIN-MCL-321 de phase III randomisé en cours, qui est un essai en tête-à-tête examinant le pirtobrutinib par rapport à l’inhibiteur BTK choisi par le chercheur (ibrutinib, acalabrutinib ou zanubrutinib) chez des patients atteints du LCM précédemment traités (NCT04662255). Cet essai ambitieux, qui recrute actuellement des patients, a été conçu dans une optique de supériorité.
Toby Eyre, MBChB, MD :
Une surcharge de LLC peut entraîner une insuffisance rénale.23 Chez les patients présentant un phénomène paranéoplasique, le contrôle du clone de la LLC à une vitesse modérée est important et, par conséquent, le temps nécessaire pour obtenir une réponse profonde l’est également. Bien que les inhibiteurs BTK soient très efficaces, l’obtention d’une rémission profonde avec ces agents peut prendre beaucoup de temps – dans certains cas plus d’un an. En termes de temps de réponse, par rapport aux inhibiteurs BTK, les associations d’un inhibiteur BCL-2 et d’un anticorps anti-CD20 sont avantageuses, car elles sont associées à des réponses rapides et profondes chez les patients qui n’ont pas déjà été exposés à cette association. En supposant que l’association d’un inhibiteur BCL-2 et d’un anticorps anti-CD20 puisse être délivrée en toute sécurité, cette association serait mon approche préférée dans ce cas. Par ailleurs, si un inhibiteur BTK est préféré, l’ajout d’un anticorps anti-CD20 peut être une option.
Othman Al-Sawaf, MD:
Je partage cet avis. L’ajout d’un anticorps anti-CD20 à un inhibiteur BTK peut accélérer le délai de rémission complète, ou du moins une rémission plus profonde. En outre, bien qu’il n’ait pas été définitivement établi que le niveau de lymphocytose ait un impact pronostique sur la fonction rénale, il est important d’être attentif aux niveaux de lymphocytose, en particulier chez les patients ayant des problèmes rénaux et une surcharge de LLC.
Toby Eyre, MBChB, MD :
Je partage cet avis. En outre, je surveillerais probablement le rapport des chaînes légères et la charge en chaînes légères plutôt que la lymphocytose. Je pense que ces mesures seraient probablement une meilleure mesure de la réponse potentielle au traitement.
Othman Al-Sawaf, MD:
Tous les inhibiteurs BTK sont associés à un certain risque élevé d’hémorragie SC. Cependant, le risque varie en fonction de l’inhibiteur BTK spécifique. Les inhibiteurs BTK de deuxième génération pourraient présenter un risque d’hémorragie relatif moindre que l’ibrutinib, d’après les données comparatives des essais ALPINE et ELEVATE-RR de phase III.24,25 Par exemple, des événements hémorragiques ont été observés chez 38 % des patients ayant reçu de l’acalabrutinib et 51 % des patients ayant reçu de l’ibrutinib dans l’essai ELEVATE-RR. Des ecchymoses et des hémorragies ont été signalées chez 22 % et 7 % des patients ayant reçu du pirtobrutinib dans BRUIN, mais des essais randomisés de plus grande envergure fourniront des données plus significatives avec cet agent.
Othman Al-Sawaf, MD:
Les données provenant d’études de cohorte rétrospectives examinant l’incidence des infections opportunistes avec les inhibiteurs BTK et BCL-2 ont montré que l’incidence associée à ces agents est faible.26 Dans la plupart des directives, il n’y a pas de recommandations concernant la prophylaxie pour prévenir les infections opportunistes telles que la pneumonie à pneumocystis (PCP). De même, il n’existe pas de directives pour une prophylaxie antivirale.
Par conséquent, je n’utilise pas d’agents de prophylaxie anti-infectieuse dans ma pratique, et nous ne recommandons ni n’imposons ces thérapies. Les seules infections opportunistes qui me préoccupent chez les patients recevant des inhibiteurs BTK, en particulier chez ceux qui reçoivent de fortes doses de stéroïdes, sont les infections fongiques.
Toby Eyre, MBChB, MD :
Je ne pense pas que ce soit un inhibiteur BTK seul qui influence le risque d’infections opportunistes, mais plutôt le contexte d’utilisation. Outre l’inhibiteur BTK lui-même, d’autres facteurs (par exemple, l’immunodépression résultant d’affections auto-immunes ou de l’utilisation prolongée de stéroïdes) influencent le risque d’infection opportuniste. Ceci est soutenu par des données montrant que lorsque les inhibiteurs BTK sont administrés en première intention, le risque de PCP ne semble pas augmenter. Cependant, chez les patients lourdement prétraités et profondément immunodéprimés depuis plusieurs années, les antifongiques et la prophylaxie de la PCP peuvent être appropriés.
Toby Eyre, MBChB, MD :
Les inhibiteurs BTK covalents sont associés à un risque de poussée après l’arrêt du traitement. Il convient de noter que lorsque la LLC est en rémission profonde, elle n’a pas tendance à ressurgir après l’arrêt de la thérapie par inhibiteur BTK. Les données de l’essai ECOG 1912 –un essai de phase III randomisé comparant l’association ibrutinib plus rituximab à l’association fludarabine/cyclophosphamide/rituximab chez des patients atteints de LLC n’ayant jamais été traités –ont montré que l’ibrutinib peut être associé à des rémissions durables pouvant atteindre 2 ans.27 Il est toutefois important de réfléchir à la prochaine étape du traitement avant d’arrêter un inhibiteur BTK.
Othman Al-Sawaf, MD:
Je partage cet avis. Les données de l’essai ECOG 1912 ont été surprenantes dans la mesure où elles ont montré que si un patient répond à un traitement par un inhibiteur BTK puis l’interrompt en raison, par exemple, d’une toxicité, il peut s’écouler une longue période –plus de 20 mois en moyenne dans l’étude –avant que l’on observe une progression symptomatique.
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